Call to action: ripristino RIAT di una metodologia precedentemente non pubblicata negli studi sul vaccino di Gardasil

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O’Mareen Spence, Florence Bourgeois
11 gennaio 2019

Scriviamo per invitare all'azione, per riproporre la segnalazione di più studi nel programma di sviluppo clinico di Merck per il vaccino quadruplo del papillomavirus umano (HPV) (Gardasil). Queste prove includono:

• FUTURE II (NCT00092534), pubblicato come gruppo di studio
• FUTURE II. Vaccino quadrivalente contro papillomavirus umano per prevenire lesioni cervicali di alto grado. N Engl J Med. 10 maggio 2007; 356 (19): 1915-27.

Queste pubblicazioni altamente influenti (per un totale di oltre 1300 citazioni, secondo i siti web degli editori) riportano i risultati di due studi clinici pre-marketing di Gardasil che hanno coinvolto oltre 15.000 donne di età compresa tra 15 e 45 anni. ^1-2 Questi studi sono stati fondamentali per sostenere l'approvazione del vaccino.

Tuttavia queste pubblicazioni di prova hanno riportato in modo incompleto importanti dettagli metodologici e descrivono in modo errato la formulazione ricevuta dal braccio di controllo, rendendo necessaria la correzione del record.

Intendiamo ripristinare la documentazione scritta per queste prove in accordo con i principi dell'iniziativa RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials), di cui siamo fondatori. ³

La nostra motivazione per correggere i record

Entrambe le pubblicazioni di prova affermano che sono rapporti di studi "controllati con placebo". ^1-2 Tuttavia i partecipanti al braccio di controllo di questi studi non hanno ricevuto una sostanza inerte, come l'iniezione di soluzione salina. Invece, hanno ricevuto un'iniezione contenente idrossifosfato di alluminio amorfo (AAHS), un sistema adiuvante proprietario che viene utilizzato in Gardasil per aumentare la risposta immunitaria.

L'uso di un comparatore che non era né una sostanza inerte né un vaccino efficace contro un'altra malattia richiede una spiegazione. Le motivazioni cliniche per tale decisione non sono chiare, poiché i bracci di prova non imitano la scelta della vita reale di decidere se ricevere o meno il vaccino HPV; ciò è incompatibile con i principi etici stabiliti riguardanti l'uso del placebo negli studi sui vaccini. ⁴ Tuttavia, in almeno due pubblicazioni chiave, delle prove FUTURE II ¹ e FUTURE III ², la motivazione per l'uso del controllo contenente AAHS non è stata specificata. Le voci di registrazione per queste prove mancano anche di un fondamento logico sulla selezione di questo controllo.

Inoltre, poiché l'AAHS non è inerte, la scelta del controllo contenente AAHS complica l'interpretazione dei risultati di efficacia e sicurezza nelle prove. Sebbene non vi siano prove o motivi per ritenere che l'adiuvante AAHS possa indurre l'efficacia da solo senza i participi del virus dell'HPV (VLP) presenti nel vaccino approvato, l'AAHS sembra avere un profilo di rischio. ⁵ Ad esempio, in uno studio di fase 2 che ha testato dosi multiple di potenziali formulazioni di Gardasil (V501-007), il produttore includeva due bracci dose adiuvanti contenenti AAHS attivi, "per opportuni confronti di sicurezza." ⁶ Preoccupazioni sul profilo di sicurezza dell'AAHS il controllo e l'impatto sull'interpretazione dei risultati sono evidenziate anche dal fatto che la FDA ha diretto Merck a condurre uno studio di sicurezza di 6 mesi confrontando 3 dosi di Gardasil con un placebo non contenente alluminio, secondo la presentazione della società alle autorità di regolamentazione giapponesi. ⁷ Al momento dell'approvazione di Gardasil del 2006 negli Stati Uniti, il trial V501-018 era l'unico studio per confrontare Gardasil con un placebo non contenente alluminio, ⁸ e l'ufficiale medico della FDA si riferiva al controllo usato in questo trial come "vero placebo", ⁹ in contrasto con il controllo utilizzato in altre prove.

Le pubblicazioni di studio FUTURE II e FUTURE III tuttavia non discutono sul modo in cui il controllo contenente AAHS potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati.

Riteniamo che l'omissione negli articoli di riviste, di qualsiasi motivazione per la selezione del controllo contenente AAHS, sia una forma di segnalazione incompleta (di importanti dettagli metodologici) e che la motivazione debba essere riportata. Riteniamo inoltre che l'uso del termine "placebo" per descrivere un comparatore attivo come AAHS descrive erroneamente la formulazione ricevuta dal braccio di controllo e costituisce un errore importante che richiede una correzione. Se ai partecipanti allo studio fosse stato detto che potevano ricevere "placebo" (ampiamente definito come riferito a una sostanza "inattiva" ^10-11 o "inerte" ⁴) senza essere informato di tutti i contenuti non inerti dell'iniezione del braccio di controllo, questo solleva anche questioni etiche sulla condotta processuale.

Portata del nostro restauro

Dopo aver documentato che queste carenze nella segnalazione non erano limitate a un singolo studio, ma applicate ad almeno due studi di fase 3 nel programma di sviluppo delle prove di Gardasil, abbiamo deciso di correggere sistematicamente il record per tutte le prove Gardasil e Gardasil 9 con alluminio standalone contenenti bracci di controllo. Potremmo quindi scoprire ulteriori prove che necessitano di restauro per lo stesso motivo, e includeremo questo come parte del nostro lavoro.

Le nostre fonti

La nostra popolazione di studi potenzialmente eleggibili per il restauro è definita come tutti gli studi clinici per i quali abbiamo ottenuto rapporti di studi clinici (CSR). Al momento, questa popolazione è limitata ai dati ricevuti dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) in risposta a una richiesta di uno dei membri del team (TJ) per tutte le CSR per Gardasil e Gardasil 9, presentate nel maggio 2014. Il processo di ottenimento Le CSR sono state precedentemente descritte in uno studio ¹² e in un articolo di analisi ¹³. Tutti gli studi per i quali sono stati ottenuti CSR di studi sul vaccino Gardasil e Gardasil 9 entro il 1 ° novembre 2018 sono potenzialmente idonei per l'inclusione in questo restauro.

A seguito di una sentenza del 2018 nella Corte federale canadese, prevediamo di avere accesso a tutte le CSR per Gardasil e Gardasil 9 e possiamo utilizzare questi dati da Health Canada anziché - o in aggiunta a - ciò che abbiamo ricevuto da EMA, a seconda di quali dati sono ricevuti.

Le nostre partecipazioni comprendono il protocollo di prova, il corpo principale della CSR e il modulo di consenso informato utilizzato durante il reclutamento dei partecipanti. Abbiamo anche una corrispondenza con i regolatori e i produttori in cui è stato discusso l'argomento.

Domande a cui il nostro restauro mira a rispondere

1. È stata documentata la logica dell'utilizzo di una formulazione del braccio di controllo che conteneva l'adiuvante contenente alluminio noto come AAHS? Se sì, cos'era?
2. Cosa conteneva la formulazione del braccio di controllo?
3. Come è stata descritta la formulazione del braccio di controllo attraverso pubblicazioni di prova, voci di registro, CSR e moduli di consenso informato?
4. Quali sono le conseguenze di tale scelta per i partecipanti e in che modo potrebbe influire sull'interpretazione dei risultati dello studio?

Riferimenti

1. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24–45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2009 Jun 6;373(9679):1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ. 2013 Jun 13;346:f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau M-C, et al. Placebo use in vaccine trials: recommendations of a WHO expert panel. Vaccine. 2014 Aug 20;32(37):4708–12.
5. Petrovsky N. Comparative Safety of Vaccine Adjuvants: A Summary of Current Evidence and Future Needs. Drug Saf. 2015 Nov;38(11):1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):271–8.
7. MSD. 2.5 臨床に関する概括評価 [2.5 Clinical Summary] [Internet]. [cited 2018 Nov 29]. Available from: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar;26(3):201–9.
9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6, 11, 16, 18 L1 Virus Like Particle Vaccine (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), manufactured by Merck, Inc [Internet]. 2006 [cited 2018 Nov 29]. Available from: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Frequently asked questions [Internet]. [cited 2017 Aug 24]. Available from: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. National Library of Medicine. Glossary of Common Site Terms [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [cited 2018 Nov 29]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Index of the human papillomavirus (HPV) vaccine industry clinical study programmes and non-industry funded studies: a necessary basis to address reporting bias in a systematic review. Syst Rev. 2018 Jan 18;7(1):8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Challenges of independent assessment of potential harms of HPV vaccines. BMJ. 2018 Sep 24;362:k3694.

Fonte: www.bmj.com