Pharmakovigilanz: ein rein italienischer Misserfolg

Mit diesem Artikel werden wir versuchen, Licht auf die weite Welt der Pharmakovigilanz zu werfen, indem wir die grundlegenden Konzepte zusammenfassen, die sie charakterisieren, und versuchen, die offiziellen Berichte der italienischen Arzneimittelagentur (AIFA) zu analysieren, um konkreter zu machen, was allzu oft vorkommt völlig theoretisch.

Pharmakovigilanz spielt im Arzneimittelbereich eine sehr wichtige Rolle, wird jedoch im Zusammenhang mit Impfstoffen von entscheidender Bedeutung, da diese für die Verabreichung an gesunde Probanden, oft in sehr jungem Alter, konzipiert sind. Während wir einerseits alle unsere Unterstützer immer dazu auffordern, Zweifel zu kultivieren, unabhängig zu recherchieren und immer die Quellen, einschließlich unserer eigenen, zu überprüfen, sind wir bei der Pharmakovigilanz für Impfstoffe allzu oft mit Einstellungen konfrontiert, die an Leichtgläubigkeit grenzen. beliebt; fast ein Glaube mit eigenen Liturgien, der sich unkritisch mit dem Thema auseinandersetzt und die Güte der Praxis ohne Wenn und Aber feststellt, mit einer radikalen und fideistischen Ablehnung der Idee, dass, wie alle Drogen, Auch Impfungen können Ihrer Gesundheit schaden.

Wir verstehen den Kontext

Um zu verstehen, wovon wir sprechen, müssen wir die Bedeutung zweier sehr wichtiger Begriffe definieren: Pharmakovigilanz e Nebenwirkung. Wir helfen uns mit den offiziellen Definitionen der italienischen Arzneimittelagentur (AIFA), den europäischen Verordnungen und Richtlinien,^(1-2-3) und von der Weltgesundheitsorganisation:

• Pharmakovigilanz: „...ist die Wissenschaft von Aktivitäten, die sich auf das Erkennen, Bewerten, Verstehen und Vorbeugen von Nebenwirkungen und anderen Problemen im Zusammenhang mit Drogen beziehen.“⁽⁴⁾
• Nebenwirkungen: „...eine schädliche und unerwünschte Wirkung, die nicht nur aus der genehmigten Verwendung eines Arzneimittels unter normalen Anwendungsbedingungen resultiert, sondern auch aus therapeutischen Fehlern und Verwendungen, die nicht den genehmigten Indikationen entsprechen, einschließlich der unsachgemäßen Verwendung und des Missbrauchs des Arzneimittels.“ medizinisch.“⁽⁵⁾

Der Begriff der Nebenwirkung sollte erweitert werden, um insbesondere auch die mangelnde therapeutische Wirksamkeit einzubeziehen, um potenzielle Signale einer verringerten Immunogenität in einer Untergruppe von geimpften Personen (klassisches Beispiel für Non-Responder) oder einer nachlassenden Immunität (häufig fallen in) hervorzuheben (bei Covid19 haben wir das sehr gut gesehen) und wie wichtig es ist, auch diesen entscheidenden Aspekt zu beachten, wird in den allgemeinen Hinweisen zur Überwachung des Versagens von Impfstoffen im „Report of CIOMS/WHO Working“ sehr gut erläutert Gruppe für Impfstoff-Pharmakovigilanz".⁽⁶⁾
Diesbezüglich hat die AIFA im Mai 2021 ein Rundschreiben herausgegeben⁽⁷⁾ Dort ging er ausführlicher auf das Problem der Meldung mangelnder Wirksamkeit ein und bekräftigte die Notwendigkeit einer Meldung an das Nationale Pharmakovigilanz-Netzwerk (RNF), auch wenn bei Impfstoffen keine vermutete Nebenwirkung festgestellt wurde. 

Das italienische Pharmakovigilanzsystem basiert auf dem AIFA National Pharmacovigilance Network (RNF),⁽⁸⁾ die die Sammlung, Verwaltung und Analyse von Berichten über vermutete unerwünschte Arzneimittel- und Impfreaktionen (ADR Adverse Drug Reaction auf Englisch) gewährleisten soll.
Die Meldung eines Verdachts einer Nebenwirkung muss von allen Angehörigen der Gesundheitsberufe (Ärzte, Apotheker, Krankenpfleger, Gesundheitshelfer usw.), aber auch von Bürgern über die sogenannte AIFA-Onlineplattform gemeldet werden VigiFarmaco⁽⁹⁾ Nach dem Ausfüllen eines komplizierten Formulars wird der Bericht an den Pharmakovigilanz-Manager gesendet, der ihn, sofern er gültig ist, automatisch in das Nationale Pharmakovigilanz-Netzwerk (NFR) einfügt.

Wir müssen eine weitere Spezifizierung vornehmen, vielleicht eine der wichtigsten, und das ist die Aufteilung der Pharmakovigilanz in Passive Pharmakovigilanz e Aktive Pharmakovigilanz:

• Passive Pharmakovigilanz: Dies ist die Methode, die bei der passiven Post-Marketing-Überwachung am häufigsten verwendet wird und aus einem ausschließlich spontanen Meldesystem besteht, bei dem Bürger und medizinisches Fachpersonal spontan beschließen, eine vermutete Nebenwirkung zu melden. Es ist ein einfaches, praktisches Werkzeug, das sehr kostengünstig ist und nur sehr begrenzte organisatorische Ressourcen erfordert. 
• Aktive Pharmakovigilanz: Im Gegensatz zum passiven Testen zielt es darauf ab, alle unerwünschten Ereignisse durch einen kontinuierlichen, vorab organisierten Prozess vollständig zu ermitteln. Im Allgemeinen ist es einfacher, vollständige Daten zu Berichten über ein einzelnes unerwünschtes Ereignis durch ein aktives Überwachungssystem als durch ein passives Überwachungssystem wiederherzustellen. Dies geschieht durch Befragung von Patienten und/oder Ärzten an Überwachungsstandorten, um die Vollständigkeit zu gewährleisten Daten und genaue Informationen zu unerwünschten Ereignissen im Laufe der Zeit. Dies kann auch durch die Durchsicht von Krankenakten erfolgen. Es ist mit hohen Kosten verbunden und erfordert einen enormen organisatorischen Aufwand.

Nachdem Sie nun über das VigiFarmaco-Portal einen allgemeinen Überblick über die passive Pharmakovigilanz erhalten haben, Wir laden Sie ein, sich selbst davon zu überzeugen, Freunde und Verwandte fragen, Diejenigen, die dieses spezielle Portal kennen, oder diejenigen, die auch nur wissen, dass es möglich und sinnvoll ist, vermutete Nebenwirkungen zu melden. Wir sind mehr als sicher, dass niemand antworten wird, dass er davon wisse, und dass dies das erste große Hindernis für die Pharmakovigilanz sei.

Die Frage der „meldepflichtigen“ Ärzte

Wir kommen nun zu dem uralten Problem der Beschäftigten im Gesundheitswesen, die sollte Melden Sie jeden Verdacht einer Nebenwirkung. Der Erlass des Gesundheitsministeriums vom 30. April 2015⁽¹⁰⁾ bekräftigte die Verpflichtung des Gesundheitspersonals, vermutete Nebenwirkungen unverzüglich zu melden, und legte Fristen fest, innerhalb derer sie zur Meldung verpflichtet sind. Insbesondere müssen vermutete Nebenwirkungen innerhalb von 2 Tagen nach Kenntniserlangung durch den Arzt oder das medizinische Fachpersonal gemeldet werden. Bei Nebenwirkungen von Arzneimitteln biologischen Ursprungs, einschließlich Impfstoffen, sinkt die Pflicht auf 36 Stunden.
Diese zwingenden Hinweise haben ein sehr kleines Problem: Ihnen fehlt völlig der sanktionierende Aspekt der Unterlassung einer Meldung. Der Gesetzgeber wollte bei der Umsetzung der europäischen Richtlinien, auf deren Grundlage das Dekret entstand, keine Sanktionen im Falle der Nichteinhaltung in Betracht ziehen, was diese Verpflichtung aufgrund ihrer Seltenheit faktisch zu einer Übung rein philosophischer, fast mythologischer Natur macht.

Daher ist der Arzt nicht verpflichtet, vermutete Nebenwirkungen zu melden und der Bürger ist sich der Möglichkeit einer spontanen Meldung nicht bewusst ... was könnte da schon schief gehen? 

Wir möchten Sie darüber informieren, dass auf internationaler Ebene mehrere Studien das Problem der unzureichenden Meldung von Nebenwirkungen definiert haben und die Erkennung von UAW durch passive Pharmakovigilanz im Vergleich zu echten Nebenwirkungen auf zwischen 1 und 10 Prozent geschätzt wird. Das bedeutet, dass nur ein Zehntel oder sogar ein Hundertstel der tatsächlichen Impfreaktionen gemeldet wird.^(11-12)
Eine aktive Pharmakovigilanzstudie zum MPRV-Impfstoff (Masern-Mumps-Röteln-Varicella), durchgeführt von der Region Apulien,⁽¹³⁾ hatte herausgefunden, dass die mit aktiver Pharmakovigilanz erfassten schwerwiegenden Nebenwirkungen die spontan mit passiver Pharmakovigilanz eingegangenen Meldungen um das 339-Fache übertrafen, und auch in dieser Studie wurde gezeigt, dass das Problem der unzureichenden Meldung schwerwiegende Nebenwirkungen besonders belastet.
Eine weitere Studie aus dem Jahr 2018⁽¹⁴⁾ Stattdessen wurde gezeigt, dass das Problem der unzureichenden Berichterstattung auch bei Arzneimitteln besteht, die einer zusätzlichen Überwachung unterliegen (Arzneimittel, die einer genauen und spezifischen Überwachung durch die Aufsichtsbehörden unterliegen), und selbst in diesem Fall wurde festgestellt, dass das größte Problem gerade bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen liegt , einschließlich Todesfälle.

Lassen Sie uns die Frage einer zusätzlichen Überwachung jetzt nicht aufwerfen, da dies eine zu weit gefasste Klammer erfordern würde, sondern bedenken Sie einfach, dass, sobald ein Medikament oder Impfstoff die Phase-III-Tests besteht, der nächste Schritt als Post-Marketing oder Phase IV bezeichnet wird. Ab dieser Phase wird das Produkt vermarktet und muss vier Jahre lang ein kleines schwarzes Dreieck auf der Packungsbeilage tragen, das besagt, dass es sich um ein Arzneimittel handelt, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt, und dass alle Nebenwirkungen gemeldet werden müssen. Das passiert nie.

Lassen Sie uns jetzt einfach über Impfstoffe sprechen

Ab hier berücksichtigen wir nur noch das Segment der Impfstoffe und müssen dazu eine neue Definition hinzufügen: Impfsicherheit.

Impfsicherheit: bezeichnet die Reihe von Pharmakovigilanzaktivitäten im Zusammenhang mit der „Erfassung, Bewertung, Analyse und Kommunikation unerwünschter Ereignisse nach einer Impfung (AEFI – Adverse Event Following Immunization)“.^(15-16)

Die Vaccinovigilance-Aktivitäten in Italien werden von der Vaccinovigilance-Arbeitsgruppe durchgeführt, die von der AIFA mit Beschluss vom 30. Juli 2014 eingerichtet wurde.^(18-19) Diese Gruppe besteht aus Vertretern des Gesundheitsministeriums, des Istituto Superiore di Sanità und der regionalen Pharmakovigilanz- und Präventionszentren und hat die Aufgabe, alle Signale zu verwalten und zu untersuchen, die aus Berichten über vermutete Nebenwirkungen von Impfstoffen im Nationalen Netzwerk von stammen Pharmakovigilanz, die eingehende Analyse relevanter Themen im regulatorischen oder wissenschaftlichen Bereich, die Erstellung und Verbreitung von Dokumenten, die für das Post-Marketing-Management von Impfstoffen nützlich sind (z. B. der Leitfaden zur Bewertung der nach der Impfung beobachtbaren Nebenwirkungen).

Kommen wir zur Realität

Zusammenfassend können wir sagen, dass Vaccinovigilance in der Sammlung und Analyse vermuteter Nebenwirkungen von Impfstoffen besteht, die endemisch unterschätzt und völlig spontan von Bürgern gemeldet werden, die sich der Möglichkeit und des zu befolgenden Prozesses überhaupt nicht bewusst sind und von Ärzten, die nicht den Willen und vielleicht nicht einmal die Fähigkeit haben, eine Nebenwirkung zu erkennen. Erscheint Ihnen unsere Vision zu kritisch?

Um einen Einblick in die Realität zu erhalten und zu versuchen, die tatsächlichen Zahlen des Phänomens zu verstehen, können wir die AIFA-Berichte über die Postmarketing-Überwachung von Impfstoffen in Italien in den Jahren 2020 und 2021 verwenden. Wir werden diese Berichte über Nicht-Covid19-Impfstoffe verwenden denn unser Interesse besteht darin, die „normale“ Situation in Bezug auf Pharmakovigilanz zu analysieren, in der Gewissheit, dass die Covid-19-„Pandemie“ zu einer weiteren Verschlechterung der Situation geführt hat. Denken Sie darüber nach: Wenn das, was wir Ihnen zeigen werden, ernsthafte statistische Probleme in Bezug auf die Vaccinovigilance der Impfstoffe aufwirft, die Ihren Kindern jährlich verabreicht werden, oder im Fall von Covid19-Impfstoffen routinemäßig Ihnen selbst, könnte die Situation dann jemals besser sein? Unserer Meinung nach kann es nur drastisch schlimmer kommen…

Kommen wir zu den Impfstoffberichten der AIFA und fangen wir an, einige Daten zusammenzutragen, damit wir anfangen können, darüber nachzudenken:

Tabelle 1: Vergleich des Impfberichts 2020 mit dem Impfbericht 2021

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Mithilfe dieser Tabelle können wir Ihnen die erste Anomalie zwischen den beiden Jahren zeigen. Wir erwähnen: „...das Jahr 2021 zeichnet sich durch einen erheblichen Anstieg der Meldungen aus (ungefähr zehnmal mehr als im Vorjahr)“, da aktivere Pharmakovigilanz-Projekte aktiviert wurden.
Zum besseren Verständnis: Im Jahr 2.045 wurden nur 2021 Spontanmeldungen (passive Pharmakovigilanz) gesammelt, 11,3 % der Gesamtzahl, während im Jahr 2.376 2020 erhoben wurden. Die Daten stimmen daher, wie wir gleich sehen werden, mit den in den Vorjahren gesammelten Spontanmeldungen überein Jahre.

Tabelle 2: Jährlicher Vergleich der in den AIFA-Impfstoffberichten erfassten vermuteten Nebenwirkungen

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Um den Stand der Technik der Vaccinovigilance in Italien zu verstehen, sollten die durch die aktive Pharmakovigilanz gesammelten Daten daher aufgeteilt und getrennt von den passiven analysiert werden. Stattdessen ist unsere geliebte AIFA bestrebt, sie zusammenzuhalten, was uns den Eindruck erweckt, dass es sich um eine spontane Erkennung handelt Das System verbessert sich zunehmend.

Sollen wir ein kleines Spiel spielen? Wenn im Jahr 2021 2.045 Spontanmeldungen zu 20,5 Millionen Dosen gesammelt wurden, dann sind die 13.921 aktiven Pharmakovigilanz-Meldungen desselben Jahres darüber, wie viele Dosen nachgewiesen wurden? Wir wissen es nicht...

Tabelle 3: Im Impfstoffbericht 2021 der AIFA enthaltene Projekte zur aktiven Pharmakovigilanz 

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^(A) Wir können keine Neuigkeiten zum Projekt „Überwachung unerwünschter Ereignisse nach Impfungen während der Schwangerschaft“ finden, nicht einmal die Website von Apulian Health kann uns weiterhelfen, da die entsprechende Seite() leer ist.

^(B) Das Projekt „VigifarmacoVax: Überwachung von Nebenwirkungen von Impfstoffen“ sagt uns jedoch einiges, wenn auch nur wenig. Dabei handelt es sich um eine aktive Überwachung der impfpflichtigen Kinder in den ersten beiden Lebensjahren mit dem vorrangigen Ziel, die Einbeziehung der Eltern in die Impfüberwachung zu stärken. Wir wissen nicht, wie viele Probanden außer den 47.000 SMS, die wir als Antwort erhielten, rekrutiert wurden, aber wir wissen, dass es ungefähr 13.800 Berichte über Nebenwirkungen gab.

Wenn wir die Reaktionen hinzufügen, die von den beiden aktiven Pharmakovigilanz-Projekten gesammelt wurden, für die wir einige Daten haben, können wir wissen, dass sie insgesamt etwa 14.680 Nebenwirkungen (13.800+880) gesammelt haben.  

Eine weitere Tatsache, auf die wir Sie aufmerksam machen möchten: Die aktive Pharmakovigilanz der Region Apulien für den Anti-Meningokokken-B-Impfstoff (Bexsero) hat im Jahr 880 1100 unerwünschte Ereignisse bei 2021 Kindern zertifiziert, von denen 7 als schwerwiegend eingestuft werden können. Wenn sie im Jahr 2021 nur die aktive Pharmakovigilanz aktiviert und somit die Rate auf 100.000 verabreichte Dosen berechnet hätten, hätten sie dann allein für diesen Impfstoff fast 73.000 Nebenwirkungen und fast 640 schwerwiegende Nebenwirkungen festgestellt?

Lasst uns weitermachen, es ist besser...

Kehren wir zum Bericht 2020 zurück, der uns aufgrund der geringeren Anzahl aktiver Pharmakovigilanz-Projekte helfen kann, die regionale Situation besser zu verstehen, d. h. zu verstehen, ob ein Arzt aus Soave in der Provinz Verona die gleiche Sensibilität und Aufmerksamkeit für die Pharmakovigilanz hat im Vergleich zu einem Arzt aus Lampedusa, Neapel oder Rom.

Bevor wir die nächste Tabelle präsentieren, müssen wir darauf hinweisen, dass unsere lieben und geliebten Freunde bei der AIFA seit 2017 aufgehört haben, die Anzahl der Berichte für jede Region anzugeben, was es weniger intuitiv macht zu verstehen, dass etwas nicht stimmt. Schauen wir es uns jetzt im Original an und arbeiten dann ein wenig daran:

Tabelle 4: Regionale Melderaten pro 100.000 Einwohner, entnommen aus dem Impfbericht 2020

Wie Sie sehen, zeigt die Tabelle nur die Melderate pro 100.000 Einwohner und, wie gesagt, die Gesamtzahl der für jeden Grund gesammelten Meldungen über vermutete Nebenwirkungen wurde weggelassen; Dennoch verfügen wir über genügend Elemente, um diese Daten selbst extrapolieren und auch die notwendigen Kontrollen durchführen zu können. Jetzt können wir damit beginnen, die Tabelle des Impfberichts 2020 mit klaren Daten neu zu schreiben:

Tabelle 5: Im Impfstoffbericht 2021 der AIFA enthaltene Projekte zur aktiven Pharmakovigilanz 

Achtung: Wenn Sie sich die Tabelle oben ansehen Scrollen Sie auf dem Smartphone nach rechts, um alle Daten abzulesen 

Den ersten Nachweis für die Richtigkeit der von uns hochgerechneten Daten liefert der Impfbericht 2020 selbst:

Im Vergleich zu unserem Ergebnis, 5.252 Meldungen über vermutete Nebenwirkungen, enthalten die offiziellen Daten nur 100 Meldungen mehr, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die Melderaten, zu denen wir die Berechnungen durchgeführt haben, nur eine Dezimalstelle nach dem Komma haben, beispielsweise zum Runden Abweichungen von unseren Zahlen. Schätzungen.

Dies reicht uns jedoch nicht aus und wir möchten eine weitere Überprüfung durchführen. Da unser Verein seit 1993 in Venetien tätig ist, wissen wir genau, wie das geht. Die Region Venetien verfügt seit Ende der 90er Jahre über ein eigenes Vaccinovigilance-System namens „Green Channel“ und erstellt jährlich Berichte über seine Aktivitäten.⁽²⁶⁾ Aufgrund der genauen regionalen Daten haben wir unser Ergebnis mit dem „XXIV. Bericht über die von Canale Verde für das Jahr 2020 durchgeführten Aktivitäten“ verglichen.⁽²⁷⁾ um überprüfen zu können, dass allein in der Region Venetien etwa 1200 Meldungen über Nicht-Covid-19-Impfstoffe gemeldet wurden (1.653 minus 27 % der Meldungen über Covid19-Impfstoffe). Wir können daher sagen, dass auch diese Überprüfung positiv ist.

Italienischer Statistik-Wahnsinn

Gemeinsam haben wir die weite Welt der Pharmakovigilanz verstanden und ihre Dynamik und Regeln verstanden; Dann konzentrierten wir uns auf die Impfüberwachung, auf die gefälschte Meldepflicht des Gesundheitspersonals und schließlich gelang es uns, Daten zu extrapolieren, um zu versuchen, eine echte Analyse der Situation durchzuführen. Aber welche Schlussfolgerungen können wir nun ziehen? Wir könnten diesen Artikel damit beenden, dass es unserer sehr bescheidenen Meinung nach völlig dumm ist, einen Impfstoff bei der Anwendung als „sicher“ zu betrachten dies Impfüberwachung! Da die Region Venetien – deren abnormale Unterschätzung von Nebenwirkungen wir seit Jahren kritisieren – über 50 % der vermuteten Nebenwirkungen in ganz Italien sammelt dies Impfüberwachung einfach nicht funktioniert! Wenn Ärzte in den meisten Teilen Italiens eine Nebenwirkung nicht kennen oder nicht erkennen wollen, ist die unvermeidliche logische Konsequenz, dass sie, wenn sie Ihnen sagen, dass Impfstoffe sicher sind, dies nicht auf der Grundlage von Daten, sondern ausschließlich aus Willenskraft sagen . der Ärzteschaft, vermutete Nebenwirkungen nicht zu erkennen oder zu melden, wie es gesetzlich vorgeschrieben ist! Das ist weder Wissenschaft noch Medizin, sondern leerer Szientismus!

Randbemerkung: Um zu vermeiden, dass gesagt wird, dass wir ein bestimmtes Jahr ausschließlich zum Zweck der Präsentation einer These ausgewählt haben, berichten wir auch über den Impfstoffbericht 2017.⁽²⁸⁾ erneut von der AIFA erstellt, zeigt es eine ähnliche Situation wie die im Jahr 2020 analysierte, mit dem Unterschied, dass die Daten recht klar dargelegt wurden.

Tabelle 6: Verteilung der im Jahr 2017 eingegebenen Berichte, entnommen aus dem Canale Verde-Jahr 2017

Wie Sie sehen, wurden im Jahr 2017 allein in der Region Venetien 1.952 Meldungen über vermutete Nebenwirkungen gesammelt, d. h. 46 % der in den übrigen italienischen Regionen gesammelten Meldungen, was darauf hindeutet, dass die Meldungen über Nebenwirkungen im Gesundheitswesen weiterhin stark unterschätzt werden seit Jahren und zeigt keine Anzeichen eines Rückgangs, im Gegenteil. Mit der fortschreitenden Ausweitung des Impfangebots geht ein langsamer und fortschreitender Rückgang der Zahl der gesammelten Meldungen einher – identische Impfungen, mehr Impfungen, weniger Reaktionen – und dieser Trend lässt keine Anzeichen eines Abklingens erkennen. Wir erinnern Sie daran, dass es sich um Nicht-Covid19-Impfstoffe handelt... um die müssen wir uns Sorgen machen.