Wann wurde der Pneumokokken-Impfstoff geboren?

Die ersten bekannten Pneumokokken-Impfstoffe in den Vereinigten Staaten stammen aus dem Jahr 1909 und waren wärmebehandelte Ganzzellimpfstoffe. Diese frühen Impfstoffe blieben bis Mitte der XNUMXer Jahre verfügbar, und viele dieser Produkte enthielten zusätzliche Impfstoffe zur Vorbeugung von Krankheiten, die durch Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis und andere verursacht wurden.⁽¹⁾
Die ersten Pneumokokken-Impfstoffversuche begannen 1911 in Südafrika und umfassten Bergleute, denen ein Ganzzellimpfstoff verabreicht wurde, der aus bekannten zirkulierenden Pneumokokkenstämmen bestand. Die Ergebnisse dieser ersten Studie wurden falsch aufgezeichnet, und als Ergebnis wurde im Sommer 1912 ein zweiter Versuch mit einem Impfstoff ähnlicher Formulierung gestartet. Berichten zufolge bot dieser zweite Impfstoff einen gewissen Schutz vor einer Lungenentzündung, dieser Schutz hielt jedoch nur etwa zwei Monate an. Auch wenn die Impfung die Lungenentzündungsrate scheinbar leicht senkte, hatte sie keinen Einfluss auf die Lungenentzündungssterblichkeitsrate.

In einer dritten Studie, in der ein ähnlicher Pneumokokken-Impfstoff eingesetzt wurde, konnte Berichten zufolge die Lungenentzündungsrate um 25–50 % und die Sterblichkeitsrate um 40–50 % gesenkt werden.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, der Hauptforscher der ersten drei klinischen Studien, schenkte den in den Impfstoffen verwendeten Lungenentzündungsstämmen jedoch keine Beachtung, was es schwierig machte, die Gesamtwirksamkeit der Pneumokokken-Impfung zu bestimmen.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, ein Schützling von Sir Almroth Knight, erweiterte Knights frühere Arbeit, indem er ein System zur Identifizierung und Typisierung verschiedener Pneumokokkenstämme entwickelte. Lister stellte das Vorhandensein einzigartiger Pneumokokkenstämme fest, die in Nordamerika und Europa nicht vorkommen.
Im Jahr 1914 entwickelte Lister den ersten Ganzzell-Pneumokokken-Impfstoff, der drei spezifische Stämme von S. pneumoniae enthielt, die heute als Serotypen 1, 2 und 5 bekannt sind.⁽⁴⁾ Zu den Impfstoffstudien von Lister gehörte die Verabreichung von drei Impfdosen im Abstand von einer Woche an Bergleute, die in drei verschiedenen südafrikanischen Minen arbeiteten. In allen drei Minen war in den sechs bis zwölf Monaten der Beobachtung nach der Impfung ein Rückgang der Pneumokokken-Morbidität und -Mortalität zu verzeichnen.⁽⁵⁾
Im Jahr 1918 erweiterte Lister seinen Impfstoff um fünf weitere Pneumokokkenstämme und plante, diesen Impfstoff allen südafrikanischen Bergleuten zu verabreichen. Mitte der 30er Jahre erwies sich sein Impfstoff jedoch als unwirksam. In den frühen 1er Jahren blieb die Zahl der durch die Stämme 2, 5, 7 und 3, vier der Zielstämme seines Impfstoffs, verursachten Lungenentzündungen gering; Es wurde jedoch festgestellt, dass die Rate an Lungenentzündungen, die durch Stamm XNUMX verursacht wurden, einen Stamm, der auch in seinem Impfstoff vorkommt, bei denjenigen, die den Impfstoff erhielten, dreimal höher war.⁽⁶⁾

Während des Ersten Weltkriegs wurden auf zwei US-Militärstützpunkten Pneumokokken-Impfkampagnen gestartet, und Truppen wurden mit einem Pneumokokken-Impfstoff geimpft, der die Stämme 2, 1 und 2 enthielt. Es wurde festgestellt, dass die Impfung die durch bestimmte Impfstämme verursachte Lungenentzündungsrate senkt Impfstoffempfänger wurden nur über einen Zeitraum von 3–2 Monaten untersucht und die langfristige Wirksamkeit des Impfstoffs wurde nie bestimmt.^(7-8)

Pneumokokken-Impfstoffe wurden während der Grippepandemie von 1918 auch an verschiedenen Orten verabreicht, unter anderem auf Militärstützpunkten, mit unterschiedlicher Wirksamkeit. Zu den in diesem Zeitraum verabreichten Impfstoffen gehörten auch Stämme anderer Bakterien, wie z. B. influenza, Staphylococcus aureus oder hämolysierende Streptokokken.⁽⁹⁾

Die Kapselpolysaccharide von Pneumokokken wurden 1916–1917 entdeckt, aber es dauerte bis 1927, bis Forscher herausfanden, dass die Polysaccharide eine Immunantwort auslösen können. Der erste Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff enthielt Stamm 1 und Stamm 2. Der Impfstoff wurde in den 120.000er Jahren in mehreren klinischen Studien etwa 30 Männern der Civilian Conservation Corp (CCC) verabreicht. Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde nur wenige Monate lang untersucht und es wurden nie Langzeitstudien abgeschlossen.^(10-11)

Im Jahr 1937 wurde während einer Lungenentzündungsepidemie in einer psychiatrischen Klinik für Erwachsene ein Polysaccharid-Impfstoff mit dem Pneumokokkenstamm (Serotyp) 1 eingesetzt. Diese Studie ergab, dass der Impfstoff die Lungenentzündungsrate deutlich senkte.^(12-13)

Sowohl militärische als auch zivile klinische Studien mit Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffen haben zu positiven Ergebnissen geführt.^(14-15) und 1947 wurden die ersten Lizenzen für den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff an E. R. Squibb & Sons vergeben.⁽¹⁶⁾ Der Squibb-Impfstoff für Erwachsene enthielt die Serotypen 1, 2, 3, 5, 7 und 8, während der Kinderimpfstoff die Serotypen 1, 4, 6, 14, 18 und 19 enthielt.⁽¹⁷⁾ Der Einsatz dieser Impfstoffe war nur von kurzer Dauer, da Ärzte zur Behandlung von Lungenentzündungen lieber neu entdeckte Antibiotika verwendeten. Die Produktion von Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffen wurde 1951 und 1954 eingestellt.

Eli Lilly & Co erhielt vom NIH einen Auftrag zur Forschung und Entwicklung eines wirksamen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs. Im Jahr 1972 begannen die Tests des Pneumokokken-Impfstoffs von Eli Lilly in Südafrika;(20) 1975 hatte Eli Lilly jedoch die Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten eingestellt, nachdem es zu mehreren Problemen mit dem Impfstoff gekommen war.^(21-22)
Unterdessen hatten Merck Sharp und Dohme bereits 60 mit der Entwicklung eines Polysaccharid-Impfstoffs gegen Pneumokokken begonnen, aufbauend auf dem Wissen und der Erfahrung aus der Forschung und Entwicklung eines Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoffs für die US-Armee in den späten 1970er Jahren. Merck entschied sich ebenfalls für die klinische Fertigstellung Versuche mit dem Pneumokokken-Impfstoff in Südafrika und berichteten, dass seine 6- und 12-Stufen-Impfstoffe die Häufigkeit von Pneumokokken-Pneumonie-Erkrankungen um 76 bzw. 92 Prozent senkten.⁽²³⁾

Im Jahr 1976 beantragte Merck eine Lizenz zur Herstellung und Vermarktung eines 14-wertigen Kapselpolysaccharid-Impfstoffs, PNEUMOVAX, der am 21. November 1977 von der FDA zugelassen wurde.⁽²⁴⁾ Im Januar 1978 empfahl der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) des CDC, dass der neue Pneumokokken-Impfstoff allen Kindern und Erwachsenen ab 2 Jahren mit chronischen Gesundheitsproblemen, einschließlich Sichelzellanämie, Milzfunktionsstörung, Diabetes mellitus und chronischen Krankheiten, verabreicht werden sollte Nieren-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankungen. Der Impfstoff ist auch für den Einsatz während eines Pneumokokken-Ausbruchs in einer geschlossenen Bevölkerung, beispielsweise einem Pflegeheim oder einer ähnlichen Einrichtung, zugelassen.⁽²⁵⁾

Lederle, ein weiteres etabliertes Impfstoffunternehmen, hatte in den 70er Jahren ebenfalls mit der Forschung und Entwicklung eines Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs begonnen, und im August 1979 erhielt PNU-IMUNE, sein 14-valenter Pneumokokken-Impfstoff, die FDA-Zulassung.⁽²⁶⁾

In den frühen 80er Jahren erkannten Pneumokokken-Experten die Notwendigkeit, die Anzahl der im Polysaccharid-Impfstoff enthaltenen Pneumokokken-Stämme zu erhöhen, um die Abdeckung auf globaler Ebene zu verbessern. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) berichtete gemeinsam mit den Regierungen mehrerer Länder, dass ein 23-valenter Pneumokokken-Impfstoff weltweit einen besseren Schutz vor Pneumokokken-Erkrankungen bieten würde. Im Jahr 1983 führten Merck und Lederle Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (PPV23) ein, die 23 Pneumokokkenstämme enthielten, von denen angenommen wurde, dass sie etwa 87 % aller Fälle von bakterieller Lungenentzündung in den Vereinigten Staaten verursachen. Die PPV23-Impfstoffe wurden so umformuliert, dass sie 25 µg jedes spezifischen Antigens enthalten, eine Reduzierung gegenüber den 50 µg pro Antigen im 14-valenten Impfstoff, um ein besseres Gleichgewicht zwischen Sicherheit und Immunantwort zu erreichen.⁽²⁷⁾
Der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) der CDC stimmte 1984 dafür, allen Erwachsenen ab 65 Jahren eine Dosis PPV23-Impfstoff zu empfehlen. Diese Empfehlung wurde trotz des Wissens ausgesprochen, dass zwei separate Studien ergeben hatten, dass der Impfstoff bei der Reduzierung von Pneumokokken-Infektionen und Todesfällen unwirksam war.⁽²⁸⁾ ACIP empfahl außerdem weiterhin, dass alle Erwachsenen und Kinder ab 2 Jahren mit chronischen Erkrankungen oder Immunsuppression eine Dosis des Impfstoffs erhalten.⁽²⁹⁾

Im Jahr 1997 wurden die Empfehlungen für PPV23 aktualisiert, um spezielle Bevölkerungsgruppen einzubeziehen, z. B. Personen, die in Pflegeheimen und anderen Langzeitpflegeeinrichtungen leben, sowie für die Verwendung bei Alaska-Ureinwohnern und einigen indianischen Bevölkerungsgruppen.⁽³⁰⁾

Da sich Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe bei Kindern unter 2 Jahren als unwirksam erwiesen haben, wurde die Impfstoffentwicklung fortgesetzt.⁽³¹⁾ Pneumokokkenbedingte Todesfälle waren bei Kindern selten, außer in Fällen von Immunsuppression, Meningitis oder schwerer Bakteriämie nach Entfernung der Milz, aber Kinder im Alter von 2 Jahren und jünger und Erwachsene im Alter von 65 Jahren und älter im Alter von XNUMX Jahren werden von den Gesundheitsbehörden immer noch berücksichtigt ein höheres Risiko für Pneumokokken-Infektionen zu haben.⁽³²⁾

Die Entwicklung einer Methode zur Bindung eines Polysaccharids an ein Trägerprotein zur Verstärkung der Immunantwort begann 1980, und 1987 erhielt der Hib-Konjugatimpfstoff als erster Impfstoff mit Polysaccharid-Protein-Konjugationstechnologie die FDA-Zulassung.⁽³³⁾

Wyeth Lederle war der erste Impfstoffhersteller, der einen Pneumokokken-Konjugatimpfstoff entwickelte. In klinischen Studien vor der Zulassung wurde Prevnar 7 (PCV7) gegen einen in der Erprobung befindlichen Meningitis-C-Impfstoff getestet.⁽³⁴⁾ was die wissenschaftliche Gültigkeit des Experiments ernsthaft gefährdete. Der Impfstoff erhielt jedoch im Februar 2000 noch die FDA-Zulassung.⁽³⁵⁾

Der 7-valente Pneumokokken-Konjugatimpfstoff enthielt Streptococcus pneumoniae-Serotypen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F und 23F, einzeln konjugiert an das Diphtherie-CRM197-Protein, und wurde für die Anwendung bei Säuglingen und Kindern im Alter von 2, 4, 6 und 12 Jahren zugelassen. 15 Monate alt, zur Vorbeugung invasiver Erkrankungen, die durch Streptococcus pneumoniae durch die im Impfstoff enthaltenen Stämme verursacht werden.⁽³⁶⁾

Am 21. Juni 2000 stimmte der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) des CDC dafür, die Verwendung des PCV7-Impfstoffs bei allen Kindern im Alter von 23 Monaten und jünger sowie bei Kindern im Alter von 24 bis 59 Monaten zu empfehlen, bei denen ein hohes Risiko für eine schwere Erkrankung besteht Pneumokokken-Infektion.⁽³⁷⁾ Die äußerst erfolgreiche Werbung von Wyeth Lederle, dem CDC und der American Academy of Pediatrics (AAP) machte Prevnar (PCV7) mit einem Umsatz von 2000 Millionen US-Dollar zum meistverkauften neuen Medikament des Jahres 461.⁽³⁸⁾

Im Oktober 2002 genehmigte die FDA PCV7 zur Vorbeugung von Mittelohrentzündungen (Otitis media), obwohl klinische Studien ergaben, dass der Impfstoff gegen alle Arten von akuter Mittelohrentzündung nur zu 7 % wirksam war.^(39-40)

Nach der Einführung von PCV7 auf globaler Ebene begannen Wissenschaftler zu berichten, dass der Impfstoff zwar die nasopharyngeale Übertragung der im Impfstoff enthaltenen S. pneumoniae-Stämme wirksam zu reduzieren schien, diese Reduzierung jedoch zu einem deutlichen Anstieg von Nicht-Impfstoff-Typen geführt hatte.⁽⁴¹⁾ insbesondere Stamm 19A, ein hochvirulenter und antibiotikaresistenter Serotyp.^(42-43) In Spanien kam es nach der Einführung von PCV7 zu einem Anstieg invasiver Pneumokokken-Erkrankungen, wobei mehrere nicht impfstoffhaltige Stämme auftraten.^(44-45-46)

Impfstoffhersteller haben auf das Auftreten antibiotikaresistenterer S. pneumoniae-Stämme mit der Einführung neuer Pneumokokken-Impfstoffe reagiert, die zusätzliche Stämme enthalten. Im März 2009 erhielt Synflorix (PCV10), ein 10-wertiger Pneumokokken-Konjugatimpfstoff, der drei zusätzliche Stämme enthält, die in PCV7 nicht vorkommen (1, 5 und 7F), die Zulassung für die Verwendung in Europa.⁽⁴⁷⁾ Ein Jahr später, im Februar 2010, erhielt Wyeth Pharmaceuticals die Zulassung für Prevnar 13 (PCV13), einen 13-wertigen Pneumokokken-Konjugatimpfstoff, der dem ursprünglichen Prevnar sechs zusätzliche Stämme (6, 1, 3, 5A, 6F und 7A) hinzufügte Impfstoff (PCV).⁽⁴⁸⁾

Der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) des CDC gab umgehend Empfehlungen für die Verwendung von PCV13 heraus und empfahl im Wesentlichen die Verwendung von PCV13 anstelle von PCV7. Vor der FDA-Zulassung wurde die Sicherheit von PCV13 bei weniger als 4.800 gesunden Säuglingen und Kindern untersucht und der Impfstoff mit Säuglingen und Kindern verglichen, die PCV7 allein oder in Kombination mit anderen Impfstoffen erhielten.⁽⁴⁹⁾

ACIP empfahl PCV13 auch für zuvor ungeimpfte Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren, bei denen aufgrund immunsuppressiver Erkrankungen, einschließlich Sichelzellenanämie, Asplenie, HIV, Vorhandensein eines Cochlea-Implantats oder Liquorleck, ein hohes Risiko für eine Pneumokokken-Erkrankung besteht.^(50-51) Zum Zeitpunkt dieser Empfehlung im Dezember 2010 hatte die FDA den Impfstoff noch nicht für die Anwendung bei Kindern über 59 Monaten zugelassen und die Anwendung des PCV13-Impfstoffs erst im Januar 6 auf Kinder und Jugendliche im Alter von 17 bis 2013 Jahren ausgeweitet.⁽⁵²⁾

Im Dezember 2011 genehmigte die FDA im Rahmen eines „beschleunigten Zulassungsverfahrens“ die erweiterte Verwendung von PCV13 auf Erwachsene ab 50 Jahren.⁽⁵³⁾ Der Prozess der „beschleunigten Zulassung“ ermöglicht es Produkten, die zur Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung oder zur Deckung eines ungedeckten Bedarfs gedacht sind, eine schnellere Zulassung von der FDA zu erhalten, basierend auf Labortests oder anderen Messungen, von denen angenommen wird, dass sie den klinischen Nutzen vorhersagen.⁽⁵⁴⁾ In diesem Fall wurde ein Vergleich zwischen den Antikörperreaktionen von Probanden durchgeführt, die PCV13 oder den 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff von Merck (PPSV23) erhielten. Es wurde festgestellt, dass PCV 13 eine ähnliche oder stärkere Antikörperreaktion aufweist als PPSV23, und die FDA ließ zu, dass dieses Laborergebnis die Anforderungen für eine beschleunigte Zulassung erfüllte, obwohl bekannt war, dass die Menge an impfstoffinduzierten Antikörpern erforderlich ist, um eine Person vor einem bestimmten Stamm zu schützen Eine Pneumokokken-Infektion ist nicht bekannt.^(55-56)

Obwohl ACIP es ablehnte, PCV13 routinemäßig für Erwachsene über 50 zu empfehlen, nachdem die FDA die Ausweitung des Einsatzes genehmigt hatte,⁽⁵⁷⁾ Im Juni 19 stimmte das Komitee dafür, den Impfstoff für die Anwendung bei immungeschwächten Erwachsenen ab 2012 Jahren zu empfehlen.⁽⁵⁸⁾ Die FDA hat PCV13 jedoch erst am 19. Juli 49 für die Anwendung bei Erwachsenen im Alter von 11 bis 2016 Jahren zugelassen.⁽⁵⁹⁾

Im Jahr 2014 aktualisierte ACIP seine Empfehlungen für die Verwendung von PCV13 und empfahl, den Impfstoff allen älteren Erwachsenen ab 65 Jahren zusätzlich zum zuvor empfohlenen PPSV23-Impfstoff zu verabreichen.⁽⁶⁰⁾ Im Oktober 2018 berichtete ACIP jedoch, dass diese Empfehlung die Lungenentzündungsraten bei Menschen ab 65 Jahren nicht senkte.⁽⁶¹⁾

Seit der Einführung von PCV13 treten immer wieder Pneumokokkenstämme auf, die nicht durch den Impfstoff abgedeckt sind. US-Forscher haben festgestellt, dass invasive Pneumokokken-Erkrankungen seit der Einführung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen zwar zurückgegangen sind, S. pneumoniae-Stämme sich jedoch angepasst haben und antibiotikaresistente Nicht-Impfstoffstämme entstanden sind.^(62-63) Zu diesen Nicht-Impfstoffstämmen gehören die Stämme 33F, 22F, 12, 15B, 15C und 23A.⁽⁶⁴⁾

Korea auch,⁽⁶⁵⁾ Taiwan,⁽⁶⁶⁾ und mehreren westeuropäischen Ländern,⁽⁶⁷⁾ haben über einen Anstieg von Pneumokokkenstämmen berichtet, die nicht von PCV13 abgedeckt werden, und Wissenschaftler empfehlen weiterhin die Überwachung von Pneumokokkenstämmen und die weitere Entwicklung von Impfstoffen als Reaktion auf das anhaltende Auftreten nicht impfstoffartiger Stämme.^{(68-69-70-71-72)}