¿Cuándo nació la vacuna antineumocócica?

Las primeras vacunas neumocócicas conocidas en los Estados Unidos se remontan a 1909 en forma de vacunas de células enteras tratadas térmicamente. Estas primeras vacunas estuvieron disponibles hasta mediados de la década de XNUMX, y muchos de estos productos contenían vacunas adicionales destinadas a prevenir enfermedades causadas por Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis y otras.⁽¹⁾
Los primeros ensayos de vacunas contra el neumococo comenzaron en Sudáfrica en 1911 e involucraron a mineros a los que se les administró una vacuna de células completas compuesta por cepas circulantes conocidas de neumococo. Los resultados de este primer estudio se registraron incorrectamente y, como resultado, en el verano de 1912 se inició un segundo ensayo con una vacuna de formulación similar. Según los informes, esta segunda vacuna ofreció cierta protección contra la neumonía, pero esa protección solo duró unos 2 meses. Además, aunque la vacunación pareció reducir ligeramente la tasa de neumonía, no tuvo ningún impacto en la tasa de mortalidad por neumonía.

Se informó que un tercer estudio, que implicó el uso de una vacuna neumocócica similar, redujo las tasas de neumonía entre un 25% y un 50% y las tasas de mortalidad entre un 40% y un 50%.⁽²⁾ Sin embargo, Sir Almroth Knight, el investigador principal involucrado en los primeros tres ensayos clínicos, no prestó atención a las cepas de neumonía utilizadas en las vacunas, lo que dificulta determinar la efectividad general de la vacunación neumocócica.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, un protegido de Sir Almroth Knight, amplió el trabajo anterior de Knight al desarrollar un sistema para identificar y tipificar diferentes cepas de neumococo. Lister notó la presencia de cepas únicas de neumococo que no se encuentran en América del Norte y Europa.
En 1914, Lister desarrolló la primera vacuna neumocócica de células completas que contenía tres cepas específicas de S. pneumoniae, conocidas hoy como serotipos 1, 2 y 5.⁽⁴⁾ Los estudios de vacunas de Lister consistieron en administrar 3 dosis de vacuna con una semana de diferencia a mineros que trabajaban en 3 minas sudafricanas diferentes. En las tres minas hubo una disminución en la morbilidad y mortalidad neumocócica en los seis a doce meses de observación después de la vacunación.⁽⁵⁾
En 1918, Lister amplió su vacuna agregando cinco cepas más de neumococo y planeó administrar esta vacuna a todos los mineros sudafricanos. Sin embargo, a mediados de la década de 30, su vacuna resultó ineficaz. A principios de la década de 1, la neumonía causada por las cepas 2, 5, 7 y 3, cuatro de las cepas objetivo de su vacuna, se mantuvo baja; sin embargo, se observó que las tasas de neumonía causada por la cepa XNUMX, una cepa que también se encuentra en su vacuna, eran tres veces más altas entre quienes recibieron la vacuna.⁽⁶⁾

Durante la Primera Guerra Mundial, se iniciaron campañas de vacunación contra el neumococo en 2 bases militares de EE. UU. y se vacunaron a las tropas con una vacuna contra el neumococo que contenía las cepas 1, 2 y 3. Se descubrió que la vacunación reduce las tasas de neumonía causada por cepas vacunales específicas, pero los receptores de la vacuna solo se estudiaron durante un período de 2 a 3 meses, y nunca se determinó la eficacia a largo plazo de la vacuna.^(7-8)

Las vacunas neumocócicas también se administraron en una variedad de entornos durante la pandemia de gripe de 1918, incluso en bases militares, con eficacia mixta. Las vacunas administradas durante este período también incluían cepas de otras bacterias, como B. influenza, Staphylococcus aureus o estreptococos hemolíticos.⁽⁹⁾

Los polisacáridos capsulares del neumococo se descubrieron en 1916-1917, pero los investigadores tardaron hasta 1927 en darse cuenta de que los polisacáridos podían inducir una respuesta inmunitaria. La primera vacuna antineumocócica de polisacáridos contenía la cepa 1 y la cepa 2. La vacuna se administró a aproximadamente 120.000 30 hombres de Civilian Conservation Corp (CCC) en la década de XNUMX en varios ensayos clínicos. La eficacia de la vacuna se estudió durante solo unos meses y nunca se completaron estudios a largo plazo.^(10-11)

En 1937, se utilizó una vacuna de polisacárido que contenía la cepa neumocócica (serotipo) 1 durante una epidemia de neumonía en un hospital psiquiátrico para adultos. Este estudio informó que la vacuna redujo significativamente las tasas de neumonía.^(12-13)

Los ensayos clínicos militares y civiles de vacunas antineumocócicas de polisacáridos han arrojado resultados favorables,^(14-15) y en 1947 se concedieron las primeras licencias para la vacuna neumocócica de polisacáridos a E. R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ La vacuna Squibb para adultos contenía los serotipos 1, 2, 3, 5, 7 y 8, mientras que la vacuna pediátrica contenía los serotipos 1, 4, 6, 14, 18 y 19.⁽¹⁷⁾ El uso de estas vacunas duró poco, ya que los médicos prefirieron utilizar antibióticos recién descubiertos para tratar la neumonía. La producción de vacunas antineumocócicas de polisacáridos finalizó en 1951 y 1954.

Eli Lilly & Co obtuvo un contrato de los NIH para la investigación y el desarrollo de una vacuna antineumocócica eficaz de polisacáridos. En 1972, se iniciaron las pruebas de la vacuna neumocócica de Eli Lilly en Sudáfrica;(20) sin embargo, en 1975, Eli Lilly había interrumpido las actividades de investigación y desarrollo después de experimentar varios problemas con la vacuna.^(21-22)
Mientras tanto, Merck Sharp y Dohme, aprovechando el conocimiento y la experiencia adquiridos en la investigación y el desarrollo de una vacuna meningocócica de polisacárido para el ejército de los EE. UU. a finales de los años 60, ya habían comenzado a desarrollar una vacuna de polisacárido neumocócica en 1970. Merck también optó por completar la investigación clínica. ensayos de la vacuna neumocócica en Sudáfrica e informó que sus vacunas de 6 y 12 pasos redujeron las tasas de neumonía neumocócica en un 76 y un 92 por ciento, respectivamente.⁽²³⁾

En 1976, Merck solicitó una licencia para fabricar y comercializar una vacuna de polisacárido capsular de 14 valencias, PNEUMOVAX, que fue aprobada por la FDA el 21 de noviembre de 1977.⁽²⁴⁾ En enero de 1978, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC recomendó que la nueva vacuna neumocócica se administrara a todos los niños y adultos de 2 años de edad y mayores con enfermedades crónicas, incluyendo anemia falciforme, disfunción esplénica, diabetes mellitus y enfermedades crónicas. Enfermedades renales, pulmonares, hepáticas y renales. La vacuna también ha sido aprobada para su uso durante un brote de neumococo que afecte a una población cerrada, como una residencia de ancianos o una institución similar.⁽²⁵⁾

Lederle, otra empresa de vacunas establecida, también había iniciado la investigación y el desarrollo de una vacuna neumocócica de polisacárido en la década de 70, y en agosto de 1979, PNU-IMUNE, su vacuna neumocócica de 14 valencias, recibió la aprobación de la FDA.⁽²⁶⁾

A principios de la década de 80, los expertos en neumococo reconocieron la necesidad de ampliar el número de cepas de neumococo contenidas en la vacuna de polisacáridos para mejorar la cobertura a escala mundial. La Organización Mundial de la Salud (OMS), junto con los gobiernos de varios países, informaron que una vacuna neumocócica de 23 valencias proporcionaría una mejor protección contra la enfermedad neumocócica en todo el mundo. En 1983, Merck y Lederle introdujeron vacunas neumocócicas de polisacáridos (PPV23) que contenían 23 cepas de neumococo que se creía que causaban aproximadamente el 87% de todos los casos de neumonía bacteriana en los Estados Unidos. Las vacunas PPV23 se han reformulado para contener 25 mcg de cada antígeno específico, una disminución de los 50 mcg por antígeno que se encuentran en la vacuna 14 valente, en un esfuerzo por equilibrar mejor la seguridad y la respuesta inmune.⁽²⁷⁾
El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC votó en 1984 para recomendar que todos los adultos de 65 años o más reciban una dosis de la vacuna PPV23. Esta recomendación se hizo a pesar de saber que dos estudios separados habían encontrado que la vacuna era ineficaz para reducir las infecciones y muertes por neumococos.⁽²⁸⁾ ACIP también continuó recomendando que todos los adultos y niños de 2 años o más con enfermedades crónicas o inmunosupresión reciban una dosis de la vacuna.⁽²⁹⁾

En 1997, las recomendaciones para PPV23 se actualizaron para incluir poblaciones especiales, como personas que viven en hogares de ancianos y otros centros de atención a largo plazo, y para su uso en poblaciones nativas de Alaska y algunas poblaciones indias americanas.⁽³⁰⁾

Debido a que las vacunas neumocócicas de polisacáridos han demostrado ser ineficaces en niños menores de 2 años, el desarrollo de vacunas continuó.⁽³¹⁾ Las muertes relacionadas con el neumococo fueron poco frecuentes entre los niños, excepto en casos de inmunosupresión, meningitis o bacteriemia grave después de la extirpación del bazo, pero los funcionarios de salud todavía consideran a los niños de 2 años de edad y menores y a los adultos de 65 años de edad y mayores de XNUMX años. tener un mayor riesgo de contraer infecciones neumocócicas.⁽³²⁾

El desarrollo de un método para unir un polisacárido con una proteína portadora para mejorar la respuesta inmune comenzó en 1980, y en 1987 la vacuna conjugada Hib fue la primera vacuna que utilizaba tecnología de conjugación polisacárido-proteína en recibir la aprobación de la FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle fue el primer fabricante de vacunas en desarrollar una vacuna neumocócica conjugada. En ensayos clínicos previos a la obtención de la licencia, Prevnar 7 (PCV7) se probó frente a una vacuna en investigación contra la meningitis C.⁽³⁴⁾ lo que comprometió seriamente la validez científica del experimento. Sin embargo, la vacuna aún recibió la aprobación de la FDA en febrero de 2000.⁽³⁵⁾

La vacuna neumocócica conjugada heptavalente contenía los serotipos 7, 4B, 6V, 9, 14C, 18F y 19F de Streptococcus pneumoniae conjugados individualmente con la proteína CRM23 de la difteria y fue aprobada para su uso en bebés y niños de 197, 2, 4 y 6 años. 12 meses de edad para la prevención de la enfermedad invasiva causada por Streptococcus pneumoniae por las cepas presentes en la vacuna.⁽³⁶⁾

El 21 de junio de 2000, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC votó a favor de recomendar el uso de la vacuna PCV7 en todos los niños de 23 meses de edad y menores, así como en niños de 24 a 59 meses considerados con alto riesgo de sufrir enfermedades graves. infección neumocócica.⁽³⁷⁾ La promoción altamente exitosa por parte de Wyeth Lederle, los CDC y la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) convirtió a Prevnar (PCV7) en el nuevo fármaco más vendido del año 2000, con ventas de 461 millones de dólares.⁽³⁸⁾

En octubre de 2002, la FDA aprobó la PCV7 para la prevención de infecciones del oído medio (otitis media), a pesar de que los ensayos clínicos encontraron que la vacuna tenía sólo un 7% de eficacia contra todos los tipos de otitis media aguda.^(39-40)

Tras la introducción de la PCV7 a escala mundial, los científicos comenzaron a informar que, aunque la vacuna parecía eficaz para reducir el transporte nasofaríngeo de las cepas de S. pneumoniae presentes en la vacuna, esta reducción había dado lugar a un aumento significativo de las cepas no vacunales.⁽⁴¹⁾ en particular la cepa 19A, un serotipo muy virulento y resistente a los antibióticos.^(42-43) En España se ha producido un aumento de la enfermedad neumocócica invasiva tras la introducción de la PCV7, con la aparición de varias cepas no vacunales.^(44-45-46)

Los fabricantes de vacunas han respondido a la aparición de cepas de S. pneumoniae más resistentes a los antibióticos introduciendo nuevas vacunas neumocócicas que contienen cepas adicionales. En marzo de 2009, Synflorix (PCV10), una vacuna antineumocócica conjugada de 10 valencias, que contiene tres cepas adicionales no presentes en la PCV7 (1, 5 y 7F), recibió aprobación para su uso en Europa.⁽⁴⁷⁾ Un año después, en febrero de 2010, los productos farmacéuticos Wyeth recibieron la aprobación para Prevnar 13 (PCV13), una vacuna neumocócica conjugada de 13 valencias, que agregó 6 cepas adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F y 19A) a la Prevnar original. vacuna (PCV).⁽⁴⁸⁾

El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC emitió rápidamente recomendaciones para el uso de la PCV13, que esencialmente recomendó el uso de la PCV13 en lugar de la PCV7. Antes de la aprobación de la FDA, se estudió la seguridad de la PCV13 en menos de 4.800 bebés y niños sanos, y la vacuna se comparó con bebés y niños que recibieron PCV7, sola o en combinación con otras vacunas.⁽⁴⁹⁾

El ACIP también recomendó la PCV13 para niños y adolescentes de entre 6 y 18 años no vacunados previamente que se consideran de alto riesgo de enfermedad neumocócica debido a afecciones inmunosupresoras, incluida la anemia falciforme, la asplenia, el VIH, la presencia de un implante coclear o una fuga de líquido cefalorraquídeo.^(50-51) En el momento de esta recomendación en diciembre de 2010, la FDA no había aprobado la vacuna para su uso en niños mayores de 59 meses y no había ampliado el uso de la vacuna PCV13 a niños y adolescentes de 6 a 17 años hasta enero de 2013.⁽⁵²⁾

En diciembre de 2011, la FDA aprobó el uso ampliado de la PCV13 mediante un proceso de "aprobación acelerada" para incluir a adultos de 50 años o más.⁽⁵³⁾ El proceso de “aprobación acelerada” permite que los productos destinados a tratar una afección grave o satisfacer una necesidad insatisfecha reciban una aprobación más rápida de la FDA basada en pruebas de laboratorio u otras mediciones que se cree que predicen el beneficio clínico.⁽⁵⁴⁾ En este caso, se hizo una comparación entre las respuestas de anticuerpos de los sujetos que recibieron PCV13 o la vacuna de polisacárido 23 valente de Merck (PPSV23). Se descubrió que PCV 13 tenía una respuesta de anticuerpos similar o mayor que PPSV23, y la FDA permitió que este resultado de laboratorio cumpliera con el requisito de recibir aprobación acelerada, a pesar de saber que el nivel de anticuerpos inducidos por la vacuna necesarios para proteger a un individuo de una cepa particular Se desconoce la incidencia de la infección neumocócica.^(55-56)

Aunque el ACIP se negó a recomendar de forma rutinaria la PCV13 para adultos mayores de 50 años tras la aprobación de la FDA para ampliar su uso,⁽⁵⁷⁾ el comité votó a favor de recomendar la vacuna para su uso en adultos inmunocomprometidos de 19 años o más en junio de 2012.⁽⁵⁸⁾ Sin embargo, la FDA no aprobó el uso de la PCV13 en adultos de 19 a 49 años hasta el 11 de julio de 2016.⁽⁵⁹⁾

En 2014, ACIP actualizó sus recomendaciones para el uso de PCV13, recomendando que la vacuna se administre a todos los adultos mayores de 65 años o más, además de la vacuna PPSV23 previamente recomendada;⁽⁶⁰⁾ sin embargo, en octubre de 2018, ACIP informó que esta recomendación no redujo las tasas de neumonía entre las personas de 65 años o más.⁽⁶¹⁾

Desde la introducción de la PCV13, han seguido apareciendo cepas de neumococo no cubiertas por la vacuna. Investigadores estadounidenses han observado que, si bien la enfermedad neumocócica invasiva ha disminuido desde la introducción de las vacunas neumocócicas conjugadas, las cepas de S. pneumoniae se han adaptado y han surgido cepas no vacunales resistentes a los antibióticos.^(62-63) Estas cepas no vacunales incluyen las cepas 33F, 22F, 12, 15B, 15C y 23A.⁽⁶⁴⁾

Corea también⁽⁶⁵⁾ Taiwán⁽⁶⁶⁾ y varios países de Europa occidental,⁽⁶⁷⁾ han informado de un aumento en las cepas de neumococo no cubiertas por la PCV13, y los científicos continúan recomendando el monitoreo de las cepas de neumococo y un mayor desarrollo de vacunas en respuesta a la continua aparición de cepas de tipo no vacunal.^{(68-69-70-71-72)}