Appel à l'action: RIAT restauration d'une méthodologie inédite dans les études sur le vaccin Gardasil

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence, Florence Bourgeois
Janvier 11 2019

Nous écrivons pour lancer un appel à l'action afin de proposer de nouveau le rapport de plusieurs études dans le programme de développement clinique de Merck pour le vaccin quadruple contre le papillomavirus humain (VPH) (Gardasil). Ces tests comprennent:

• FUTURE II (NCT00092534), publié en tant que groupe d'étude
• AVENIR II. Vaccin quadrivalent contre le papillomavirus humain pour prévenir les lésions cervicales de haut grade. N Engl J Med. 10 mai 2007; 356 (19): 1915-27.

Ces publications très influentes (pour un total de plus de 1300 citations, selon les sites Web des éditeurs) rapportent les résultats de deux essais cliniques de pré-commercialisation de Gardasil impliquant plus de 15.000 15 femmes âgées de 45 à XNUMX ans. ^1-2 Ces études ont joué un rôle déterminant dans l'approbation du vaccin.

Cependant, ces publications de test ont détails méthodologiques importants incomplètement signalés et décrire de manière incorrecte la formulation reçue par le bras de commande, ce qui rend nécessaire de corriger l'enregistrement.

Nous avons l'intention de restaurer la documentation écrite de ces tests conformément aux principes de l'initiative RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials), dont nous sommes les fondateurs. ³

Notre motivation à corriger les enregistrements

Les deux publications de tests affirment qu'il s'agit de rapports d'études "contrôlés par placebo". ^1-2 cependant les participants du bras témoin de ces études n'ont pas reçu de substance inerte, comme l'injection de solution saline. Au lieu de cela, a reçu une injection contenant de l'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (AAHS), un système adjuvant exclusif utilisé dans Gardasil pour augmenter la réponse immunitaire.

L'utilisation d'un comparateur qui n'était ni une substance inerte ni un vaccin efficace contre une autre maladie nécessite une explication. Les raisons cliniques de cette décision ne sont pas claires, car les bras d'essai n'imitent pas le choix réel de décider de recevoir ou non le vaccin contre le VPH; cela est incompatible avec les principes éthiques établis concernant l'utilisation du placebo dans les études vaccinales. ⁴ Cependant, dans au moins deux publications clés, les preuves FUTURE II ¹ et FUTURE III ², la raison de l'utilisation du contrôle contenant AAHS n'a pas été spécifiée. Les entrées d'enregistrement pour ces tests manquent également d'une base logique pour sélectionner ce contrôle.

De plus, comme l'AAHS n'est pas inerte, le choix du contrôle contenant l'AAHS complique l'interprétation des résultats d'efficacité et d'innocuité dans les tests. Bien qu'il n'y ait aucune preuve ou raison de croire que l'adjuvant AAHS pourrait induire une efficacité à lui seul sans la participation du virus HPV (VLP) présent dans le vaccin approuvé, l'AAHS semble avoir un profil de risque. ⁵ Par exemple, dans une étude de phase 2 qui a testé plusieurs doses de formulations Gardasil potentielles (V501-007), le fabricant a inclus deux bras de dose adjuvante contenant de l'AAHS actif, "pour des comparaisons de sécurité appropriées". ⁶ Les inquiétudes concernant le profil de sécurité de l'AAHS, le contrôle et l'impact sur l'interprétation des résultats sont également mis en évidence par le fait que la FDA a ordonné à Merck de mener une étude de sécurité de 6 mois comparant 3 doses de Gardasil avec un placebo ne contenant pas d'aluminium. , selon la présentation de la société aux régulateurs japonais. ⁷ Au moment de l'approbation de Gardasil aux États-Unis en 2006, l'essai V501-018 était la seule étude à comparer Gardasil avec un placebo sans aluminium, ⁸ et le médecin de la FDA a qualifié le témoin utilisé dans cet essai de "vrai placebo", ⁹ contrairement au contrôle utilisé dans d'autres tests.

Cependant, les publications de l'étude FUTURE II et FUTURE III ne discutent pas de la façon dont le contrôle contenant AAHS pourrait influencer l'interprétation des résultats.

Nous pensons que l'omission dans les articles de revues de toute motivation pour la sélection du contrôle contenant AAHS est une forme incomplète de rapport (de détails méthodologiques importants) et que la motivation doit être rapportée. Nous pensons également que l'utilisation du terme "placebo" pour décrire un comparateur actif tel que l'AAHS décrit de manière incorrecte la formulation reçue par le bras de contrôle et constitue une erreur importante qui nécessite une correction. Si les participants à l'étude étaient informés qu'ils pouvaient recevoir un «placebo» (généralement désigné comme faisant référence à une substance «inactive») ^10-11 ou "inerte" ⁴) sans être informé de tout le contenu non inerte de l'injection du bras de commande, cela pose également des questions éthiques sur la conduite procédurale.

Etendue de notre restauration

Après avoir documenté que ces lacunes de déclaration ne se limitaient pas à une seule étude, mais s'appliquaient à au moins deux études de phase 3 du programme de développement des essais Gardasil, nous avons décidé de corriger systématiquement le dossier de tous les essais Gardasil et Gardasil 9 avec aluminium autonome contenant des bras de commande. Nous pouvons donc découvrir d'autres preuves qui doivent être restaurées pour la même raison, et nous les inclurons dans notre travail.

Nos sources

Notre population d'études potentiellement éligibles pour la restauration est définie comme l'ensemble des essais cliniques pour lesquels nous avons obtenu des rapports d'essais cliniques (RSC). À l'heure actuelle, cette population est limitée aux données reçues de l'Agence européenne des médicaments (EMA) en réponse à une demande de l'un des membres de l'équipe (TJ) pour tous les RSC pour Gardasil et Gardasil 9, soumise en mai 2014. processus de passation des marchés publics RSE ont été précédemment décrits dans une étude ¹² et dans un article d'analyse ¹³. Toutes les études pour lesquelles des études de RSC de Gardasil et Gardasil 9 ont été obtenues au 1er novembre 2018 sont potentiellement éligibles à l'inclusion dans cette restauration.

À la suite d'une décision rendue en 2018 par la Cour fédérale du Canada, nous prévoyons avoir accès à tous les RSC pour Gardasil et Gardasil 9 et nous pouvons utiliser ces données de Santé Canada au lieu - ou en plus - de ce que nous avons reçu de l'EMA, selon quelles données sont reçues.

Nos participations incluent le protocole de test, le corps principal de la RSE et le formulaire de consentement éclairé utilisé lors du recrutement des participants. Nous avons également une correspondance avec les régulateurs et les fabricants où le sujet a été discuté.

Questions auxquelles notre restauration vise à répondre

1. La logique d'utilisation d'une formulation de bras de contrôle contenant l'adjuvant contenant de l'aluminium appelé AAHS a-t-elle été documentée? Si oui, c'était quoi?
2. Que contenait la formulation du bras de contrôle?
3. Comment la formulation du bras de contrôle a-t-elle été décrite à travers les publications de test, les entrées de registre, les CSR et les formulaires de consentement éclairé?
4. Quelles sont les conséquences de ce choix pour les participants et comment cela pourrait-il affecter l'interprétation des résultats de l'étude?

Références

1. Groupe d'étude FUTURE II. Vaccin quadrivalent contre le papillomavirus humain pour prévenir les lésions cervicales de haut grade. N Engl J Med.2007 10 mai; 356 (19): 1915-27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Innocuité, immunogénicité et efficacité du vaccin recombinant contre le papillomavirus humain quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) chez les femmes âgées de 24 à 45 ans: un essai randomisé en double aveugle. Lancet. 2009 juin 6; 373 (9679): 1949-57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T.Rétablissement des essais invisibles et abandonnés: un appel pour que les gens publient les résultats. BMJ. 2013 juin 13; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Utilisation du placebo dans les essais de vaccins: recommandations d'un groupe d'experts de l'OMS. Vaccin. 2014 août 20; 32 (37): 4708-12.
5. Petrovsky N. Sécurité comparée des adjuvants vaccinaux: résumé des preuves actuelles et des besoins futurs. Drug Saf. 2015 nov; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Vaccin antiparasitaire de type virus prophylactique quadrivalent contre le papillomavirus humain (types 6, 11, 16 et 18) L1 chez les jeunes femmes: un essai d'efficacité multicentrique de phase II multicentrique, contrôlé en double aveugle et contrôlé par placebo. Lancet Oncol. 2005 mai; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 価 [2.5 Résumé clinique] [Internet]. [cité le 2018 novembre 29]. Disponible à partir de: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Innocuité et immunogénicité persistante d'un vaccin quadrivalent contre les virus du papillome humain de type 6, 11, 16, 18 L1 chez les préadolescents et les adolescents: un essai contrôlé randomisé. Pediatr Infect Dis J. 2007 mars; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6, 11, 16, 18 L1 Virus Like Particle Vaccine (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), fabriqué par Merck, Inc [Internet]. 2006 [cité le 2018 novembre 29]. Disponible à partir de: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Foire aux questions [Internet]. [cité le 2017 août 24]. Disponible à partir de: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Bibliothèque nationale de médecine. Glossaire des termes courants du site [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [cité le 2018 novembre 29]. Disponible à partir de: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T.Index des programmes d'études cliniques de l'industrie du vaccin contre le papillomavirus humain (HPV) et des études non financées par l'industrie: une base nécessaire pour remédier au biais de déclaration dans une revue systématique. Syst Rev.2018 janv.18; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Défis de l'évaluation indépendante des méfaits potentiels des vaccins contre le VPH. BMJ. 2018 sept. 24; 362: k3694.

source: www.bmj.com