Quando nasceu a vacina pneumocócica?

As primeiras vacinas pneumocócicas conhecidas nos Estados Unidos datam de 1909, na forma de vacinas de células inteiras tratadas termicamente. Estas primeiras vacinas permaneceram disponíveis até meados da década de XNUMX, e muitos destes produtos continham vacinas adicionais destinadas a prevenir doenças causadas por Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis e outras.⁽¹⁾
Os primeiros testes de vacina pneumocócica começaram na África do Sul em 1911 e envolveram mineiros que receberam uma vacina de célula inteira composta de cepas circulantes conhecidas de pneumococo. Os resultados deste primeiro estudo foram registrados incorretamente e, como resultado, um segundo ensaio com uma vacina de formulação semelhante foi iniciado no verão de 1912. Esta segunda vacina supostamente ofereceu alguma proteção contra pneumonia, mas essa proteção durou apenas cerca de 2 meses. Além disso, embora a vacinação parecesse reduzir ligeiramente a taxa de pneumonia, ela não teve impacto na taxa de mortalidade por pneumonia.

Foi relatado que um terceiro estudo, envolvendo o uso de uma vacina pneumocócica semelhante, reduziu as taxas de pneumonia em 25-50% e as taxas de mortalidade em 40-50%.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, o principal investigador envolvido nos três primeiros ensaios clínicos, no entanto, não prestou atenção às cepas de pneumonia usadas nas vacinas, tornando difícil determinar a eficácia geral da vacinação pneumocócica.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, um protegido de Sir Almroth Knight, expandiu o trabalho anterior de Knight desenvolvendo um sistema para identificar e tipificar diferentes cepas de pneumococo. Lister observou a presença de cepas únicas de pneumococo não encontradas na América do Norte e na Europa.
Em 1914, Lister desenvolveu a primeira vacina pneumocócica de células inteiras contendo três cepas específicas de S. pneumoniae, hoje conhecidas como sorotipos 1, 2 e 5.⁽⁴⁾ Os estudos de vacina de Lister envolveram a administração de 3 doses de vacina com uma semana de intervalo para mineiros que trabalham em 3 minas sul-africanas diferentes. Em todas as três minas houve uma diminuição na morbidade e mortalidade pneumocócica nos seis a doze meses de observação após a vacinação.⁽⁵⁾
Em 1918, Lister expandiu sua vacina adicionando mais cinco cepas de pneumococo e planejou dar esta vacina a todos os mineiros sul-africanos. No entanto, em meados da década de 30, sua vacina se mostrou ineficaz. No início da década de 1, a pneumonia causada pelas cepas 2, 5, 7 e 3, quatro das cepas alvo de sua vacina, permanecia baixa; no entanto, as taxas de pneumonia causada pela cepa XNUMX, uma cepa também encontrada em sua vacina, foram três vezes maiores entre os que receberam a vacina.⁽⁶⁾

Durante a Primeira Guerra Mundial, as campanhas de vacinação pneumocócica foram iniciadas em 2 bases militares dos EUA e as tropas foram vacinadas com uma vacina pneumocócica contendo cepas 1, 2 e 3. Verificou-se que a vacinação reduz as taxas de pneumonia causada por cepas vacinais específicas, mas os receptores da vacina foram estudados apenas durante um período de 2-3 meses, e a eficácia a longo prazo da vacina nunca foi determinada.^(7-8)

As vacinas pneumocócicas também foram administradas em vários locais durante a pandemia de gripe de 1918, inclusive em bases militares, com eficácia mista. As vacinas administradas durante esse período também incluíam cepas de outras bactérias, como B. influenza, Staphylococcus aureus ou estreptococos hemolíticos.⁽⁹⁾

Os polissacarídeos capsulares do pneumococo foram descobertos em 1916-1917, mas demorou até 1927 para os pesquisadores descobrirem que os polissacarídeos poderiam induzir uma resposta imune. A primeira vacina polissacarídica pneumocócica continha cepa 1 e cepa 2. A vacina foi administrada a aproximadamente 120.000 homens da Civilian Conservation Corp (CCC) na década de 30 em vários ensaios clínicos. A eficácia da vacina foi estudada por apenas alguns meses e nenhum estudo de longo prazo foi concluído.^(10-11)

Em 1937, uma vacina polissacarídica contendo cepa pneumocócica (sorotipo) 1 foi usada durante uma epidemia de pneumonia em um hospital psiquiátrico para adultos. Este estudo relatou que a vacina reduziu significativamente as taxas de pneumonia.^(12-13)

Os ensaios clínicos militares e civis de vacinas pneumocócicas polissacarídicas produziram resultados favoráveis,^(14-15) e em 1947 as primeiras licenças para a vacina pneumocócica polissacarídica foram concedidas à E. R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ A vacina Squibb para adultos continha os serotipos 1, 2, 3, 5, 7 e 8, enquanto a vacina pediátrica continha os serotipos 1, 4, 6, 14, 18 e 19.⁽¹⁷⁾ O uso dessas vacinas durou pouco, pois os médicos preferiram usar antibióticos recém-descobertos para tratar a pneumonia. A produção de vacinas pneumocócicas polissacarídicas terminou em 1951 e 1954.

A Eli Lilly & Co recebeu um contrato do NIH para pesquisa e desenvolvimento de uma vacina pneumocócica polissacarídica eficaz. Em 1972, os testes da vacina pneumocócica da Eli Lilly começaram na África do Sul;(20) no entanto, em 1975, a Eli Lilly interrompeu as atividades de pesquisa e desenvolvimento após enfrentar vários problemas com a vacina.^(21-22)
Enquanto isso, a Merck Sharp e Dohme, com base no conhecimento e na experiência adquiridos com a pesquisa e desenvolvimento de uma vacina meningocócica polissacarídica para o Exército dos EUA no final da década de 60, já haviam iniciado o desenvolvimento de uma vacina polissacarídica pneumocócica em 1970. A Merck também optou por concluir o desenvolvimento clínico ensaios da vacina pneumocócica na África do Sul e relataram que as suas vacinas de 6 e 12 etapas reduziram as taxas de pneumonia pneumocócica em 76 e 92 por cento, respectivamente.⁽²³⁾

Em 1976, a Merck solicitou licença para fabricar e comercializar uma vacina polissacarídica capsular 14-valente, PNEUMOVAX, que foi aprovada pela FDA em 21 de novembro de 1977.⁽²⁴⁾ Em janeiro de 1978, o Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) do CDC recomendou que a nova vacina pneumocócica fosse administrada a todas as crianças e adultos com 2 anos de idade ou mais com condições crônicas de saúde, incluindo doença falciforme, disfunção esplênica, diabetes mellitus e doenças crônicas. doenças renais, pulmonares, hepáticas e renais. A vacina também foi aprovada para utilização durante um surto pneumocócico envolvendo uma população fechada, como um lar de idosos ou instituição semelhante.⁽²⁵⁾

A Lederle, outra empresa de vacinas estabelecida, também iniciou a pesquisa e o desenvolvimento de uma vacina pneumocócica polissacarídica na década de 70 e, em agosto de 1979, a PNU-IMUNE, sua vacina pneumocócica 14-valente, recebeu a aprovação da FDA.⁽²⁶⁾

No início da década de 80, os especialistas pneumocócicos reconheceram a necessidade de expandir o número de estirpes pneumocócicas contidas na vacina polissacarídica para melhorar a cobertura à escala global. A Organização Mundial da Saúde (OMS), juntamente com os governos de vários países, relataram que uma vacina pneumocócica 23-valente proporcionaria melhor proteção contra a doença pneumocócica em todo o mundo. Em 1983, Merck e Lederle introduziram vacinas pneumocócicas polissacarídicas (PPV23) contendo 23 cepas pneumocócicas que se acreditava causarem aproximadamente 87% de todos os casos de pneumonia bacteriana nos Estados Unidos. As vacinas PPV23 foram reformuladas para conter 25 mcg de cada antígeno específico, uma diminuição em relação aos 50 mcg por antígeno encontrados na vacina 14-valente, em um esforço para equilibrar melhor a segurança e a resposta imunológica.⁽²⁷⁾
O Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) do CDC votou em 1984 para recomendar que todos os adultos com 65 anos ou mais recebessem uma dose da vacina PPV23. Esta recomendação foi feita apesar do conhecimento de que dois estudos separados tinham considerado a vacina ineficaz na redução de infecções e mortes pneumocócicas.⁽²⁸⁾ O ACIP também continuou a recomendar que todos os adultos e crianças com 2 anos ou mais com doenças crónicas ou imunossupressão recebam uma dose da vacina.⁽²⁹⁾

Em 1997, as recomendações para a PPV23 foram actualizadas para incluir populações especiais, tais como indivíduos que vivem em lares de idosos e outras instalações de cuidados de longa duração e para utilização em populações nativas do Alasca e em algumas populações indígenas americanas.⁽³⁰⁾

Como as vacinas pneumocócicas polissacarídicas se mostraram ineficazes em crianças com menos de 2 anos de idade, o desenvolvimento da vacina continuou.⁽³¹⁾ As mortes relacionadas com pneumococos foram pouco frequentes entre crianças, exceto em casos de imunossupressão, meningite ou bacteremia grave após a remoção do baço, mas crianças com 2 anos de idade ou menos e adultos com 65 anos de idade ou mais com XNUMX anos ainda são consideradas pelas autoridades de saúde apresentam maior risco de infecções pneumocócicas.⁽³²⁾

O desenvolvimento de um método para ligar um polissacarídeo a uma proteína transportadora para aumentar a resposta imunológica começou em 1980 e, em 1987, a vacina conjugada Hib foi a primeira vacina usando tecnologia de conjugação polissacarídeo-proteína a receber a aprovação da FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle foi o primeiro fabricante de vacinas a desenvolver uma vacina pneumocócica conjugada. Em ensaios clínicos de pré-licenciamento, Prevnar 7 (PCV7) foi testado contra uma vacina experimental contra meningite C,⁽³⁴⁾ o que comprometeu seriamente a validade científica do experimento. A vacina, no entanto, ainda recebeu aprovação da FDA em fevereiro de 2000.⁽³⁵⁾

A vacina pneumocócica conjugada 7-valente continha os sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F de Streptococcus pneumoniae conjugados individualmente com a proteína CRM197 da difteria e foi aprovada para uso em bebês e crianças de 2, 4, 6 e 12 anos. 15 meses de idade para prevenção de doença invasiva causada por Streptococcus pneumoniae pelas cepas presentes na vacina.⁽³⁶⁾

Em 21 de junho de 2000, o Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) do CDC votou para recomendar o uso da vacina PCV7 em todas as crianças de 23 meses de idade ou menos, bem como em crianças de 24 a 59 meses consideradas de alto risco para doenças graves. infecção pneumocócica.⁽³⁷⁾ A promoção altamente bem-sucedida da Wyeth Lederle, do CDC e da Academia Americana de Pediatria (AAP) fez do Prevnar (PCV7) o novo medicamento mais vendido de 2000, com vendas de US$ 461 milhões.⁽³⁸⁾

Em Outubro de 2002, a FDA aprovou a PCV7 para a prevenção de infecções do ouvido médio (otite média), apesar dos ensaios clínicos terem descoberto que a vacina era apenas 7% eficaz contra todos os tipos de otite média aguda.^(39-40)

Após a introdução do PCV7 à escala global, os cientistas começaram a relatar que, embora a vacina parecesse eficaz na redução do transporte nasofaríngeo de estirpes de S. pneumoniae presentes na vacina, esta redução levou a um aumento significativo do tipo não-vacinal,⁽⁴¹⁾ em particular a estirpe 19A, um serótipo altamente virulento e resistente a antibióticos.^(42-43) Em Espanha, registou-se um aumento da doença pneumocócica invasiva após a introdução do PCV7, com o aparecimento de várias estirpes não vacinais.^(44-45-46)

Os fabricantes de vacinas responderam ao aparecimento de estirpes de S. pneumoniae mais resistentes aos antibióticos, introduzindo novas vacinas pneumocócicas contendo estirpes adicionais. Em Março de 2009, a Synflorix (PCV10), uma vacina pneumocócica conjugada 10-valente, contendo três estirpes adicionais não presentes no PCV7 (1, 5 e 7F), recebeu aprovação para utilização na Europa.⁽⁴⁷⁾ Um ano depois, em fevereiro de 2010, a farmacêutica Wyeth recebeu aprovação para Prevnar 13 (PCV13), uma vacina pneumocócica conjugada 13-valente, que adicionou 6 cepas adicionais (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) ao Prevnar original. vacina (PCV).⁽⁴⁸⁾

As recomendações para o uso do PCV13 foram prontamente emitidas pelo Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) do CDC, que recomendou essencialmente o uso do PCV13 no lugar do PCV7. Antes da aprovação da FDA, a segurança da PCV13 foi estudada em menos de 4.800 bebés e crianças saudáveis, e a vacina foi comparada com bebés e crianças que receberam PCV7, isoladamente ou em combinação com outras vacinas.⁽⁴⁹⁾

O ACIP também recomendou PCV13 para crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade não vacinados anteriormente que são considerados de alto risco para doença pneumocócica devido a condições imunossupressoras, incluindo doença falciforme, asplenia, HIV, presença de implante coclear ou vazamento de líquido cefalorraquidiano.^(50-51) No momento desta recomendação, em Dezembro de 2010, a FDA não tinha aprovado a vacina para utilização em crianças com mais de 59 meses e não tinha alargado a utilização da vacina PCV13 a crianças e adolescentes com idades entre os 6 e os 17 anos até Janeiro de 2013.⁽⁵²⁾

Em dezembro de 2011, a FDA aprovou o uso expandido do PCV13 sob um processo de “aprovação acelerada” para incluir adultos com 50 anos ou mais.⁽⁵³⁾ O processo de “aprovação acelerada” permite que produtos destinados a tratar uma doença grave ou preencher uma necessidade não atendida recebam uma aprovação mais rápida do FDA com base em testes laboratoriais ou outras medições que se acredita preverem benefícios clínicos.⁽⁵⁴⁾ Neste caso, foi feita uma comparação entre as respostas de anticorpos de indivíduos que receberam PCV13 ou a vacina polissacarídica 23-valente da Merck (PPSV23). Descobriu-se que o PCV 13 tem uma resposta de anticorpos semelhante ou superior à do PPSV23, e a FDA permitiu que este resultado laboratorial cumprisse o requisito para receber aprovação acelerada, apesar de saber que o nível de anticorpos induzidos pela vacina necessários para proteger um indivíduo de uma determinada estirpe da infecção pneumocócica é desconhecida.^(55-56)

Embora o ACIP tenha se recusado a recomendar rotineiramente o PCV13 para adultos com mais de 50 anos após a aprovação da FDA para expandir seu uso,⁽⁵⁷⁾ o comitê votou pela recomendação da vacina para uso em adultos imunocomprometidos com 19 anos ou mais em junho de 2012.⁽⁵⁸⁾ A FDA, no entanto, não aprovou o PCV13 para uso em adultos com idades entre 19 e 49 anos até 11 de julho de 2016.⁽⁵⁹⁾

Em 2014, o ACIP atualizou as suas recomendações para o uso da PCV13, recomendando que a vacina fosse administrada a todos os idosos com 65 anos ou mais, além da vacina PPSV23 anteriormente recomendada;⁽⁶⁰⁾ no entanto, em Outubro de 2018, o ACIP informou que esta recomendação não reduziu as taxas de pneumonia entre pessoas com 65 anos ou mais.⁽⁶¹⁾

Desde a introdução do PCV13, continuaram a surgir estirpes pneumocócicas não abrangidas pela vacina. Investigadores norte-americanos notaram que, embora a doença pneumocócica invasiva tenha diminuído desde a introdução das vacinas pneumocócicas conjugadas, as estirpes de S. pneumoniae adaptaram-se e surgiram estirpes não vacinais resistentes a antibióticos.^(62-63) Essas cepas não vacinais incluem as cepas 33F, 22F, 12, 15B, 15C e 23A.⁽⁶⁴⁾

Coreia também,⁽⁶⁵⁾ Taiwan,⁽⁶⁶⁾ e vários países da Europa Ocidental,⁽⁶⁷⁾ relataram um aumento nas cepas pneumocócicas não cobertas pelo PCV13, e os cientistas continuam a recomendar o monitoramento das cepas pneumocócicas e o desenvolvimento adicional de vacinas em resposta ao surgimento contínuo de cepas não-vacinais.^{(68-69-70-71-72)}