Handlungsaufforderung: RIAT-Wiederherstellung einer bisher unveröffentlichten Methodik in Gardasil-Impfstoffstudien

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence und Florence Bourgeois
Januar 11 2019

Wir schreiben, um zum Handeln aufzufordern und die Berichterstattung über mehrere Studien in Mercks klinischem Entwicklungsprogramm für den vierfachen humanen Papillomavirus (HPV) -Impfstoff (Gardasil) erneut vorzuschlagen. Diese Tests umfassen:

• FUTURE II (NCT00092534), veröffentlicht als Studiengruppe
• ZUKUNFT II. Quadrivalenter Impfstoff gegen humanes Papillomavirus zur Vorbeugung hochgradiger Gebärmutterhalsverletzungen. N Engl J Med. 10. Mai 2007; 356 (19): 1915 & ndash; 27.

Diese einflussreichen Veröffentlichungen (laut den Websites der Herausgeber insgesamt über 1300 Zitate) berichten über die Ergebnisse zweier klinischer Studien mit Gardasil vor der Markteinführung, an denen mehr als 15.000 Frauen im Alter zwischen 15 und 45 Jahren teilnahmen. ^1-2 Diese Studien trugen maßgeblich zur Zulassung des Impfstoffs bei.

Diese Testpublikationen haben jedoch unvollständig berichtet wichtige methodische Details und die vom Kontrollarm empfangene Formulierung falsch beschreiben, so dass die Aufzeichnung korrigiert werden muss.

Wir beabsichtigen, die schriftliche Dokumentation für diese Tests gemäß den Grundsätzen der RIAT-Initiative (Restoring Invisible and Abandoned Trials), deren Gründer wir sind, wiederherzustellen. ³

Unsere Motivation, Aufzeichnungen zu korrigieren

Beide Testpublikationen geben an, dass es sich um "placebokontrollierte" Studienberichte handelt. ^1-2 Jedoch Die Kontrollarmteilnehmer dieser Studien erhielten keine inerte Substanz, wie die Injektion von Kochsalzlösung. stattdessen eine Injektion mit amorphem Aluminiumhydroxyphosphat (AAHS) erhalten, Ein proprietäres Adjuvans-System, das in Gardasil verwendet wird, um die Immunantwort zu verstärken.

Die Verwendung eines Komparators, der weder eine inerte Substanz noch ein wirksamer Impfstoff gegen eine andere Krankheit war, bedarf einer Erklärung. Die klinischen Gründe für diese Entscheidung sind unklar, da die Testarme nicht die reale Entscheidung imitieren, ob der HPV-Impfstoff verabreicht wird oder nicht. Dies ist nicht mit den etablierten ethischen Grundsätzen für die Verwendung von Placebo in Impfstoffstudien vereinbar. ⁴ In mindestens zwei Schlüsselpublikationen wurde jedoch FUTURE II nachgewiesen ¹ und ZUKUNFT III ²wurde der Grund für die Verwendung der Kontrolle mit AAHS nicht angegeben. Den Registrierungseinträgen für diese Tests fehlt auch eine logische Grundlage für die Auswahl dieses Steuerelements.

Da das AAHS nicht inert ist, kann darüber hinaus die Wahl der Kontrolle AAHS enthalten erschwert die Interpretation von Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen in Tests. Obwohl es keine Beweise oder Gründe für die Annahme gibt, dass das AAHS-Adjuvans allein ohne die Beteiligung des HPV-Virus (VLP) im zugelassenen Impfstoff eine Wirksamkeit induzieren könnte, scheint das AAHS ein Risikoprofil zu haben. ⁵ Beispielsweise schloss der Hersteller in einer Phase-2-Studie, in der mehrere Dosen potenzieller Gardasil-Formulierungen (V501-007) getestet wurden, zwei adjuvante Dosierungsarme ein, die aktives AAHS enthielten, "für geeignete Sicherheitsvergleiche". ⁶ Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsprofils der AAHS, der Kontrolle und der Auswirkungen auf die Interpretation der Ergebnisse werden auch durch die Tatsache unterstrichen, dass die FDA Merck angewiesen hat, eine 6-monatige Sicherheitsstudie durchzuführen, in der 3 Dosen Gardasil mit einem Placebo ohne Aluminium verglichen werden , nach der Präsentation des Unternehmens bei japanischen Aufsichtsbehörden. ⁷ Zum Zeitpunkt der Zulassung von Gardasil in den USA im Jahr 2006 war die V501-018-Studie die einzige Studie, in der Gardasil mit einem Placebo ohne Aluminium verglichen wurde. ⁸ und der FDA-Arzt bezeichnete die in dieser Studie verwendete Kontrolle als "echtes Placebo". ⁹ im Gegensatz zu der in anderen Tests verwendeten Kontrolle.

In den Studienpublikationen FUTURE II und FUTURE III wird jedoch nicht diskutiert, wie die Kontrolle, die AAHS enthält, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnte.

Wir sind der Ansicht, dass das Auslassen jeglicher Motivation für die Auswahl der Kontrolle, die AAHS enthält, in den Zeitschriftenartikeln eine unvollständige Form der Berichterstattung (wichtiger methodischer Details) darstellt und dass die Motivation gemeldet werden sollte. Wir glauben auch, dass die Verwendung des Begriffs "Placebo" zur Beschreibung eines aktiven Komparators wie AAHS die vom Kontrollarm erhaltene Formulierung falsch beschreibt und einen wichtigen Fehler darstellt, der korrigiert werden muss. Wenn den Studienteilnehmern mitgeteilt würde, dass sie ein "Placebo" erhalten könnten (allgemein als "inaktive" Substanz bezeichnet) ^10-11 oder "inert" ⁴) ohne über alle nicht inerten Inhalte der Querlenkerinjektion informiert zu sein, wirft dies auch ethische Fragen zum Verfahrensverhalten auf.

Umfang unserer Restaurierung

Nachdem wir dokumentiert hatten, dass diese Berichtsmängel nicht auf eine einzelne Studie beschränkt waren, sondern auf mindestens zwei Phase-3-Studien im Testentwicklungsprogramm von Gardasil angewendet wurden, beschlossen wir, die Aufzeichnungen für alle Gardasil- und Gardasil 9-Tests mit systematisch zu korrigieren Standalone-Aluminium mit Querlenkern. Wir werden daher möglicherweise weitere Beweise finden, die aus demselben Grund restauriert werden müssen, und wir werden dies in unsere Arbeit einbeziehen.

Unsere Quellen

Unsere Grundgesamtheit potenziell in Frage kommender Studien zur Wiederherstellung ist definiert als alle klinischen Studien, für die wir klinische Studienberichte (CSRs) erhalten haben. Derzeit ist diese Population auf Daten beschränkt, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) auf Anfrage eines der Teammitglieder (TJ) für alle CSRs für Gardasil und Gardasil 9, die im Mai 2014 eingereicht wurden, eingegangen sind Beschaffungsprozess CSRs wurden zuvor in einer Studie beschrieben ¹² und in einem Analyse-Artikel ¹³. Alle Studien, für die bis zum 9. November 1 CSR-Studien zu Gardasil und Gardasil 2018-Impfstoffen durchgeführt wurden, können möglicherweise in diese Restauration einbezogen werden.

Nach einem Urteil des kanadischen Bundesgerichts aus dem Jahr 2018 erwarten wir Zugang zu allen CSRs für Gardasil und Gardasil 9 und können diese Daten von Health Canada anstelle oder zusätzlich zu den von EMA erhaltenen Daten verwenden welche Daten empfangen werden.

Unsere Teilnahme umfasst das Testprotokoll, den Hauptteil des CSR und das Einverständnisformular, das bei der Rekrutierung der Teilnehmer verwendet wird. Wir haben auch Korrespondenz mit Aufsichtsbehörden und Herstellern, bei denen das Thema besprochen wurde.

Fragen, die mit unserer Restaurierung beantwortet werden sollen

1. Wurde die Logik der Verwendung einer Kontrollarmformulierung dokumentiert, die das als AAHS bekannte aluminiumhaltige Adjuvans enthielt? Wenn ja, was war das?
2. Was enthielt die Kontrollarmformulierung?
3. Wie wurde die Formulierung des Kontrollarms anhand von Testpublikationen, Registereinträgen, CSRs und Einverständniserklärungen beschrieben?
4. Welche Konsequenzen hat diese Wahl für die Teilnehmer und wie könnte sie die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen?

Referenzen

1. FUTURE II Study Group. Quadrivalenter Impfstoff gegen humanes Papillomavirus zur Vorbeugung hochgradiger Gebärmutterhalsläsionen. N Engl J Med. 2007, 10. Mai; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N., Manalastas R. Jr., Pitisuttithum P., Tresukosol D., Monsonego J., Ault K., et al. Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit des rekombinanten Impfstoffs gegen das vierwertige humane Papillomavirus (Typ 6, 11, 16, 18) bei Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren: eine randomisierte Doppelblindstudie. Lancet. 2009 Jun 6; 373 (9679): 1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Wiederherstellen von unsichtbaren und verlassenen Versuchen: ein Aufruf an die Menschen, die Ergebnisse zu veröffentlichen. BMJ. 2013, 13. Juni; 346: f2865.
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6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylaktisches quadratisches humanes Papillomavirus (Typ 6, 11, 16 und 18) L1-Virus-ähnlicher Partikel-Impfstoff bei jungen Frauen: eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-II-Wirksamkeitsstudie. Lancet Oncol. 2005, Mai; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 Zusammenfassung [2.5 Klinische Zusammenfassung] [Internet]. [Zitiert am 2018. November 29]. Verfügbar ab: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
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9. Miller N. Klinische Überprüfung des Biologics-Lizenzantrags für humanes Papillomavirus 6, 11, 16, 18 L1-Virus-ähnlicher Impfstoff (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), hergestellt von Merck, Inc [Internet]. 2006 [zitiert 2018, 29. November]. Verfügbar ab: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Häufig gestellte Fragen [Internet]. [Zitiert am 2017. August 24]. Verfügbar ab: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Nationalbibliothek für Medizin. Glossar der allgemeinen Site-Begriffe [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [zitiert am 2018. November 29]. Verfügbar ab: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L., Gøtzsche PC, Jefferson T. Index der klinischen Studienprogramme der Human-Papillomavirus-Impfstoffindustrie (HPV-Impfstoffindustrie) und nicht von der Industrie finanzierter Studien: eine notwendige Grundlage, um die Verzerrung der Berichterstattung in einer systematischen Überprüfung anzugehen. Syst Rev. 2018 Jan 18; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L., Doshi P., Gøtzsche P., Jefferson T. Herausforderungen einer unabhängigen Bewertung der potenziellen Schäden von HPV-Impfstoffen. BMJ. 2018, 24. September; 362: k3694.

Quelle: www.bmj.com