Science 01 Jan 2021: Vol. 371, Issue 6524, pp. 10-11 DOI: 10.1126/science.371.6524.10
By Jop de Vrieze
Il rapporto COVID-19 di Science è sostenuto dal Centro Pulitzer e dalla Fondazione Heising-Simons.

Il polimero nel "packaging" dell'mRNA può causare rare reazioni anafilattiche

Reazioni allergiche gravi in almeno 12 persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19 prodotto da Pfizer e BioNTech potrebbero essere dovute a un composto nella confezione dell'RNA messaggero (mRNA) che costituisce l'ingrediente principale del vaccino, dicono gli scienziati. Anche un simile vaccino mRNA sviluppato da Moderna contiene il composto, il polietilenglicole (PEG).

PEG non è mai stato usato prima nei vaccini, ma fa parte di molti farmaci, alcuni dei quali hanno occasionalmente innescato l'anafilassi, una reazione potenzialmente letale che può causare eruzioni cutanee, un crollo della pressione sanguigna, mancanza di respiro e un battito cardiaco veloce. Alcuni allergologi e immunologi ritengono che un piccolo numero di persone precedentemente esposte al PEG possa avere alti livelli di anticorpi contro di esso, mettendoli a rischio di una reazione anafilattica al vaccino.

Altri sono scettici sul collegamento. Tuttavia, il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) degli Stati Uniti si è preoccupato abbastanza da convocare diversi incontri il mese scorso per discutere le reazioni con scienziati indipendenti, medici, rappresentanti di Pfizer e Moderna e la Food and Drug Administration (FDA). Il NIAID sta anche avviando uno studio in collaborazione con la FDA per analizzare la risposta al vaccino in persone che hanno livelli elevati di anticorpi anti-PEG o che hanno già avuto gravi risposte allergiche a farmaci o vaccini. "Fino a quando non sapremo che c'è davvero una storia di PEG, dobbiamo stare molto attenti a parlare di questo come di un affare fatto", ha detto Alkis Togias, capo filiale di allergia, asma e biologia delle vie aeree alla NIAID.

Anche Pfizer dice che è "attivamente alla ricerca di un follow-up". Una dichiarazione inviata per e-mail a Science ha sottolineato che già si raccomanda che "il trattamento medico appropriato e la supervisione dovrebbe essere sempre prontamente disponibile" nel caso in cui un vaccino sviluppi l'anafilassi.

I rapporti sulle reazioni allergiche hanno creato ansia tra i potenziali destinatari del vaccino. "Le allergie in generale sono così comuni nella popolazione che questo potrebbe creare una resistenza contro i vaccini nella popolazione", dice Janos Szebeni, un immunologo dell'Università Semmelweis di Budapest, Ungheria, che ha studiato a lungo le reazioni di ipersensibilità alla PEG.

Reazioni anafilattiche possono verificarsi con qualsiasi vaccino, ma sono estremamente rare - circa una ogni 1 milione di dosi. Al 23 dicembre 2020, gli Stati Uniti avevano visto 10 casi di anafilassi tra 614.117 persone che avevano ricevuto il vaccino COVID-19; il Regno Unito ne aveva registrati due. Poiché i vaccini mRNA Pfizer e Moderna utilizzano una nuova tecnologia, le reazioni richiedono un attento esame, ha detto Elizabeth Phillips, ricercatrice di ipersensibilità ai farmaci presso il Vanderbilt University Medical Center, che ha partecipato a una riunione NIAID il 16 dicembre. "Questa è una novità".

Gli studi clinici sui vaccini, che hanno coinvolto decine di migliaia di persone, non hanno rilevato gravi eventi avversi causati dal vaccino. Ma entrambi gli studi hanno escluso persone con una storia di allergie ai componenti dei vaccini COVID-19; Pfizer ha escluso anche coloro che in precedenza avevano avuto una grave reazione avversa da qualsiasi vaccino.

I due vaccini COVID-19 contengono entrambi mRNA avvolto in nanoparticelle lipidiche (LNP) che aiutano a trasportarlo alle cellule umane, ma agiscono anche come un adiuvante, un ingrediente del vaccino che rafforza la risposta immunitaria. Gli LNP sono "PEGilati" - chimicamente attaccati alle molecole PEG che coprono l'esterno delle particelle e ne aumentano la durata di vita.

I PEG sono ancheutilizzati in prodotti di uso quotidiano come dentifricio e shampoo come addensanti, solventi e ammorbidenti, e sono stati usati nei lassativi per decenni. Un numero crescente di biofarmaci comprende anche composti PEGilati.

I composti sono stati a lungo ritenuti biologicamente inerti, ma è sempre più evidente che non lo sono. Fino al 72% delle persone ha almeno alcuni anticorpi contro i PEG, secondo uno studio del 2016 condotto da Samuel Lai, un ingegnere farmaceutico dell'Università del North Carolina, Chapel Hill, presumibilmente come risultato dell'esposizione a cosmetici e prodotti farmaceutici. Circa il 7% ha un livello abbastanza alto da predisporli a reazioni anafilattiche, ha rilevato. "Alcune aziende hanno fatto cadere prodotti PEGylated dalla loro pipeline come risultato", dice Lai. Ma osserva che il record di sicurezza di molti farmaci PEGylated ha convinto altri che "le preoccupazioni per gli anticorpi anti-PEG sono sopravvalutate".

Szebeni dice che il meccanismo dietro l'anafilassi PEG-coniugata è relativamente sconosciuto perché non coinvolge l'immunoglobulina E (IgE), il tipo di anticorpo che causa le classiche reazioni allergiche. Invece, il PEG innesca altre due classi di anticorpi, IgM e IgG, coinvolte in un ramo dell'immunità innata del corpo chiamato sistema del complemento, che Szebeni ha passato decenni a studiare.

Nel 1999, mentre lavorava al Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni ha descritto un nuovo tipo di reazione indotta da farmaci che ha soprannominato pseudoallergia legata all'attivazione del complemento (CARPA), una risposta immunitaria non specifica ai farmaci a base di nanoparticelle, spesso PEGilati, che vengono erroneamente riconosciuti dal sistema immunitario come virus. Egli ritiene che CARPA spieghi le gravi reazioni anafilattoidi occasionalmente causate da alcuni farmaci PEGilati, tra cui il blockbuster oncologico Doxil e la pegnivacogina, un coagulante sperimentale la cui sperimentazione di fase III è stata interrotta nel 2014 dopo che alcuni partecipanti hanno sviluppato gravi risposte allergiche e uno è morto.

Alcuni scienziati ritengono che le nanoparticelle di PEGylated possano causare problemi attraverso un meccanismo diverso dal CARPA. A novembre, Phillips e colleghi hanno pubblicato un articolo che mostra che le persone che hanno sofferto una reazione anafilattica ai farmaci PEGylated avevano anticorpi IgE contro il PEG dopo tutto, suggerendo che questi potrebbero essere coinvolti, piuttosto che IgG e IgM. Altri scienziati non sono affatto convinti che la PEG sia coinvolta. "Ci sono molte esagerazioni quando si parla del rischio di PEG e CARPA", dice Moein Moghimi, un ricercatore di nanomedicina dell'Università di Newcastle che sospetta che un meccanismo più convenzionale stia causando le reazioni. "Stai somministrando un coadiuvante nel sito di iniezione per stimolare il sistema immunitario locale. Succede che alcune persone manifestino troppa stimolazione, perché hanno un numero relativamente alto di cellule immunitarie locali".

Altri notano che la quantità di PEG nei vaccini mRNA è in ordine di grandezza inferiore rispetto alla maggior parte dei farmaci PEGilati. E mentre questi farmaci sono spesso somministrati per via endovenosa, i due vaccini COVID-19 sono iniettati in un muscolo, il che porta a un'esposizione ritardata e a un livello molto più basso di PEG nel sangue, dove si trova la maggior parte degli anticorpi anti-PEG.

Tuttavia, le aziende produttrici del vaccino erano consapevoli del rischio. In un prospetto del mercato azionario del 2018, Moderna ha riconosciuto la possibilità di "reazioni al PEG da alcuni lipidi o PEG altrimenti associati al LNP". E in un articolo di settembre, i ricercatori di BioNTech hanno proposto un'alternativa al PEG per la somministrazione di mRNA terapeutico, notando: "La PEGilazione delle nanoparticelle può anche avere notevoli svantaggi per quanto riguarda l'attività e la sicurezza." Katalin Karikó, una pioniera del vaccino mRNA e vicepresidente senior di BioNTech, ha affermato di aver discusso con Szebeni se il PEG nel vaccino possa essere un problema. Hanno concordato che, data la bassa quantità di lipidi e la somministrazione intramuscolare, il rischio era trascurabile. Karikó ha sottolineato che, sulla base di ciò che sappiamo finora, il rischio è ancora basso. "Tutti i vaccini comportano un certo rischio. Ma il beneficio del vaccino supera il rischio", dice.

Gli scienziati che credono che il PEG possa essere il colpevole sono concordi, e sottolineano che la vaccinazione dovrebbe continuare. "Dobbiamo farci vaccinare", dice Phillips. "Dobbiamo cercare di limitare questa pandemia". Ma sono necessari ulteriori dati sugli effetti collaterali, aggiunge: "Queste prossime settimane negli Stati Uniti saranno estremamente importanti per definire cosa fare dopo".