Nel 1889 il medico e batteriologo giapponese Kitasato Shibasaburo isolò l'organismo da un uomo dimostrando che produceva la malattia quando veniva iniettato negli animali e riferì che la tossina poteva essere neutralizzata da anticorpi specifici.
Nel 1897, Edmond Nocard dimostrò l'effetto protettivo dell'antitossina trasferita passivamente e l'immunizzazione passiva nell'uomo fu utilizzata per il trattamento e la profilassi durante la Prima Guerra Mondiale. All'inizio degli anni '20 fu sviluppato un metodo per inattivare la tossina del tetano con la formaldeide. Ciò portò allo sviluppo del tossoide tetanico nel 1924. Il farmaco fu ampiamente utilizzato per la prima volta durante la Seconda Guerra Mondiale.
Presso il National Institutes of Health (NIH), la dott.ssa M. Carolyn Hardegree ha collaborato con la dott.ssa Margaret Pittman e il dott. Michael Barile a studi sui tossoidi tetanici nell'uomo e nelle cavie. Nel 1970, insieme ai colleghi F.D. Schofield, R. Maclennan e A. Kelly, hanno pubblicato il documento "Immunization Against Neonatal Tetanus in New Guinea". Il loro lavoro è la continuazione di uno studio riportato nel 1965 sui titoli di antitossina tetanica tra le donne dopo l'immunizzazione primaria con tossoidi adsorbiti o coadiuvanti dell'olio AIPO.
La Division of Biologics Standards (DBS) avviò una serie di studi a contratto per valutare la sicurezza. Il rapporto finale della DBS indicava che l'uso di coadiuvanti a base di oli minerali nella popolazione umana poteva essere pericoloso e non doveva essere raccomandato per l'uso generale nell'uomo.
Nel 1948, il vaccino contro il tetano è diventato disponibile in un vaccino combinato (DTP) con il tossoide difterico e il vaccino contro la pertosse. I vaccini contenenti tossoide tetanico sono stati introdotti nella vaccinazione infantile di routine alla fine degli anni '40.
