La ricerca sull'uso del vaccino contro l'epatite A inattivato con formalina in soggetti umani è stata pubblicata per la prima volta nel 1991 da un gruppo di scienziati del Walter Reed Army Institute of Research. Secondo lo studio pubblicato, gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che il vaccino inattivato poteva produrre anticorpi contro l'epatite A.⁽¹⁾ Sempre nel 1991, è stata pubblicata una ricerca sull'uso di un vaccino vivo attenuato contro l'epatite A in grado di produrre anticorpi contro l'epatite A negli esseri umani.⁽²⁾ Mentre nessun vaccino vivo contro l'epatite A ha mai ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso negli Stati Uniti, i vaccini vivi attenuati contro l'epatite A sono attualmente in uso sia in India che in Cina.⁽³⁾

Merck e GlaxoSmithKline continuarono a sviluppare in modo indipendente i loro vaccini inattivati contro l'epatite A e nel 1992 gli scienziati di Merck pubblicarono una ricerca sul vaccino contro l'epatite A VAQTA. L'articolo pubblicato riportava uno studio che coinvolgeva circa 1000 bambini di età compresa tra i due e i 16 anni che vivevano in una comunità ebraica chassidica a nord di New York. A 519 bambini è stato somministrato il vaccino che conteneva 300mcg di idrossido di alluminio e thimerosal a una diluizione 1:20.000, mentre 518 bambini hanno ricevuto una dose "placebo" di 300mcg di idrossido di alluminio insieme a una diluizione 1:20.000 di thimerosal. Lo studio pubblicato riportava la capacità del vaccino di prevenire i casi clinici di infezione da epatite A, ma affermava anche che i ricercatori non erano in grado di dimostrare che il vaccino fosse in grado di prevenire le infezioni subcliniche.⁽⁴⁾ Nel 1994 GlaxoSmithKline ha pubblicato una ricerca sul suo vaccino contro l'epatite A HAVRIX, riportando che il vaccino era efficace al 94% nella prevenzione dei casi di infezione da epatite A.⁽⁵⁾

Il 22 febbraio 1995, HAVRIX ha ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso in adulti e bambini a partire dai due anni di età.⁽⁶⁾ Un anno dopo, il vaccino contro l'epatite A di Merck, VAQTA, ha ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso in persone a partire dai 2 anni di età.⁽⁷⁾

Nel dicembre 1996, l'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del CDC ha pubblicato le prime raccomandazioni sull'uso del vaccino contro l'epatite A. L'ACIP raccomandava la vaccinazione contro l'epatite A per tutte le persone che viaggiano o risiedono in Paesi noti per avere tassi intermedi o elevati di infezioni da epatite A, con la prima dose raccomandata almeno quattro settimane prima della partenza. È stato tuttavia suggerito di eseguire un test pre-vaccinazione per verificare la presenza di anticorpi dell'epatite A nelle persone anziane, a causa della probabilità di una precedente esposizione e dell'attuale immunità all'epatite A. La vaccinazione contro l'epatite A è stata raccomandata anche per tutti i bambini di età pari o superiore ai 2 anni che risiedono in comunità con alti tassi di infezione da epatite A o in cui si sono verificati focolai periodici. Il CDC ha tuttavia osservato che i bambini di età compresa tra i 10 e i 15 anni che risiedono in queste comunità ad alto rischio probabilmente non necessitano della vaccinazione a causa della probabilità di una precedente esposizione e dell'attuale immunità all'epatite A.⁽⁸⁾

L'11 maggio 2001, il vaccino TWINRIX di GlaxoSmithKline, un vaccino bivalente contenente il vaccino HAVRIX per l'epatite A e il vaccino ENGERIX-B per l'epatite B, ha ricevuto l'approvazione per l'uso negli adulti a partire dai 18 anni, dopo studi clinici che hanno coinvolto meno di 2.200 adulti sani. TWINRIX, che contiene sia fosfato di alluminio che idrossido di alluminio, thimerosal, neomicina, formalina, lievito e 2-fenossietanolo come conservante, è stato dichiarato da GlaxoSmithKline efficace quanto le dosi separate di HAVRIX e ENGERIX-B.^(9-10)

I tassi di infezione da epatite A sono scesi da 17.047 casi segnalati nel 1999 a 4.488 casi segnalati nel 2005, nonostante i bassi tassi di vaccinazione contro l'epatite A. Nel 2004, il National Immunization Survey ha rilevato che solo il 54% dei bambini di età compresa tra i 24 e i 35 mesi residenti in Stati in cui la vaccinazione contro l'epatite A era raccomandata aveva ricevuto il vaccino contro l'epatite A. Inoltre, solo il 27% dei bambini in Stati in cui la vaccinazione dovrebbe essere raccomandata ha ricevuto il vaccino. Inoltre, solo il 27% dei bambini negli Stati in cui la vaccinazione dovrebbe essere presa in considerazione è stato vaccinato. I tassi di vaccinazione dei bambini nei restanti Stati sono stati riportati ad appena il 2%.13⁽¹¹⁾

Nel 2005, sia VAQTA di Merck che HAVRIX di GlaxoSmithKline hanno ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso nei bambini a partire da un anno di età, anziché da due anni.^(12-13) VAQTA di Merck ha ricevuto l'approvazione per l'uso nei bambini a partire da un anno di età a seguito di studi clinici che hanno coinvolto solo 706 bambini,⁽¹⁴⁾ mentre HAVRIX di GlaxoSmithKline ha ricevuto l'approvazione a seguito di studi clinici che hanno coinvolto 723 bambini di età inferiore a due anni.⁽¹⁵⁾ All'inizio del 2006, in seguito all'approvazione da parte della FDA di abbassare l'età di somministrazione di entrambi i vaccini contro l'epatite A, l'ACIP ha raccomandato la vaccinazione di routine contro l'epatite A per tutti i bambini, con la prima dose da somministrare tra i 12 e i 23 mesi di età e la seconda dose almeno sei mesi dopo.