La pandemia influenzale del 1918-19 all'inizio del XX secolo stimolò la ricerca sul virus dell'influenza e, nel 1933, l'influenza di tipo A fu isolata nei furetti. Nel 1936 fu isolata l'influenza di tipo B e uno scienziato australiano scoprì che il virus poteva essere coltivato in uova embrionali di gallina. Queste scoperte alimentarono l'interesse per lo sviluppo di un vaccino antinfluenzale che avrebbe ridotto la mortalità in future epidemie e pandemie.^(1-2)

Il primo vaccino per l'influenza fu sviluppato nel 1938 e somministrato ai soldati statunitensi durante la Seconda Guerra Mondiale. Uno studio del 1944 sul nuovo vaccino antinfluenzale stabilì che, pur essendo utile per ridurre la malattia con una temperatura superiore a 37.2 °C, non sembrava avere un impatto sui risultati clinici. Nel 1947, un'ulteriore valutazione del vaccino antinfluenzale non ha riscontrato alcuna differenza nei risultati sanitari tra chi era stato vaccinato e chi non lo era stato.^(3-4)

I primi vaccini antinfluenzali contenevano solo il virus inattivato dell'influenza di tipo A (monovalente), ma dal 1942 esisteva un vaccino bivalente contenente sia l'influenza di tipo A che quella di tipo B. Questo primo vaccino provocava reazioni localizzate e sistemiche, soprattutto nei bambini. Nonostante le scarse prove di efficacia, il vaccino antinfluenzale fu autorizzato all'uso negli Stati Uniti nel 1945.^(5-6-7-8)

Quando la prevista pandemia di influenza "asiatica" si materializzò nella stagione influenzale 1957-1958, fu avviata rapidamente la produzione di un vaccino contro questo ceppo di influenza pandemica, nella speranza che limitasse la mortalità e riducesse la gravità della malattia nelle persone vaccinate. Circa 40 milioni di dosi di vaccino furono somministrate alle persone negli Stati Uniti. Tuttavia, a causa della scarsa efficacia e della limitata disponibilità, i funzionari della sanità pubblica riferirono che "il vaccino non ebbe alcun effetto apprezzabile sull'andamento della pandemia".⁽⁹⁾ Si presumeva che il fallimento fosse principalmente legato alla mancanza di disponibilità del vaccino e, dal 1960, i funzionari della sanità iniziarono a raccomandare il vaccino antinfluenzale di routine ogni anno per gli anziani e alcuni gruppi ad alto rischio.⁽¹⁰⁾

Una revisione di questa raccomandazione di "vaccino antinfluenzale annuale" quattro anni dopo ha trovato poche prove che la vaccinazione annuale degli anziani e di altri soggetti ritenuti ad alto rischio di influenza avesse un impatto apprezzabile sui tassi di mortalità legati all'influenza. Uno studio randomizzato in doppio cieco condotto nel 1968 da funzionari dei CDC e pubblicato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) giunse a conclusioni simili e suggerì addirittura che "l'attenzione dovrebbe essere riorientata verso la ricerca di un mezzo di protezione più efficace".⁽¹¹⁾ Tuttavia, nonostante gli studi dimostrassero l'inefficacia del vaccino antinfluenzale, le raccomandazioni governative sulla politica vaccinale per il vaccino annuale continuarono.

All'inizio del 1976, negli Stati Uniti furono confermati due casi di "influenza suina" H1N1 e i funzionari della sanità pubblica, in collaborazione con l'industria farmaceutica, decisero di avviare la produzione di un vaccino per il timore che questo nuovo ceppo di influenza di tipo A potesse scatenare una pandemia simile a quella del 1918-19. Il Congresso degli Stati Uniti approvò 137 milioni di dollari per la produzione del vaccino con l'obiettivo di vaccinare quasi tutti gli americani prima dell'inizio della stagione influenzale.⁽¹²⁾

La produzione di massa del vaccino contro l'influenza suina non iniziò fino a quando il Congresso degli Stati Uniti non cedette alle richieste delle aziende farmaceutiche che facevano pressione per ottenere uno scudo di responsabilità sul prodotto che bloccasse le cause per danni da vaccino causati dalle iniezioni di influenza suina.⁽¹³⁾ Questa decisione mise in dubbio la sicurezza del vaccino contro l'influenza suina e il sostegno pubblico al programma di vaccinazione di massa iniziò a diminuire.

Il programma di vaccinazione contro l'influenza suina iniziò nell'ottobre 1976 e, nel giro di due settimane, le preoccupazioni dell'opinione pubblica sulla sicurezza furono evidenziate quando tre anziani morirono dopo essere stati vaccinati nella stessa clinica. Nel dicembre 1976, erano stati segnalati numerosi casi di persone paralizzate a causa della sindrome di Guillain-Barre (GBS), sviluppatasi in seguito a vaccinazioni contro l'influenza suina e, non essendoci prove di un'imminente pandemia influenzale, il programma di vaccinazione contro l'influenza suina fu cancellato.⁽¹⁴⁾

Nonostante questa battuta d'arresto, la produzione di vaccini contro l'influenza stagionale è continuata e, nel 1978, il primo vaccino antinfluenzale trivalente è stato autorizzato per l'uso negli Stati Uniti dopo che gli scienziati hanno identificato due diversi ceppi di influenza A che circolavano contemporaneamente. Il nuovo vaccino antinfluenzale trivalente inattivato conteneva due ceppi di virus dell'influenza A e un ceppo di virus dell'influenza B.⁽¹⁵⁾

Nel 1984, il CDC ha raccomandato il vaccino antinfluenzale annuale per i soggetti ad alto rischio, tra cui gli adulti di età superiore ai 65 anni, le persone affette da malattie croniche o da disturbi metabolici, le persone che vivono in case di cura o in altre strutture di assistenza a lungo termine e il personale sanitario. All'epoca, la gravidanza non era considerata un fattore di rischio elevato per malattie gravi o complicazioni da influenza. Il comitato Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del 1984 ha dichiarato: "Non è stato dimostrato che la gravidanza sia un fattore di rischio per l'infezione da influenza grave, tranne che nelle grandi pandemie del 1918-1919 e del 1957-1958".

Tuttavia, nel 1997, il CDC ha aggiornato le raccomandazioni sul vaccino antinfluenzale per includere le donne in gravidanza nel secondo o terzo trimestre. Questa raccomandazione è stata considerata un uso off-label del vaccino perché la FDA non aveva autorizzato il vaccino antinfluenzale per l'uso da parte delle donne in gravidanza.⁽¹⁶⁾ La raccomandazione del CDC del 1997 si basava su informazioni contenute in un piccolo numero di documenti relativi alle pandemie influenzali del 1918-1919 e del 1957-1958, e su alcuni rapporti di casi e piccoli studi che riportavano un aumento dei ricoveri legati all'influenza nelle donne in gravidanza.⁽¹⁷⁾

Tra il 1999 e il 2010, le raccomandazioni annuali dell'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) per il vaccino antinfluenzale stagionale si sono rapidamente ampliate per includere sempre più popolazioni target. Nel 2004 sono stati aggiunti i neonati e i bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 23 mesi.⁽¹⁸⁾ La presenza di thimerosal, un conservante contenente mercurio presente in tutte le fiale di vaccino antinfluenzale multivariato, è stata discussa dall'ACIP a causa di una raccomandazione del 1999 che ne chiedeva l'eliminazione da tutti i vaccini somministrati di routine ai bambini.⁽¹⁹⁾ Nel 2004, tuttavia, il CDC ha dichiarato che "i benefici della vaccinazione antinfluenzale superano il rischio teorico, se presente, di esposizione al thimerosal attraverso la vaccinazione" e non è stata formulata alcuna raccomandazione affinché i neonati, i bambini o le donne in gravidanza ricevano un vaccino antinfluenzale privo di thimerosal.⁽²⁰⁾

Il 26 aprile 2009, i funzionari della sanità pubblica hanno dichiarato un'emergenza nazionale di salute pubblica dopo la scoperta di un nuovo ceppo di influenza A (H1N1) identificato prima in Messico e poi negli Stati Uniti.⁽²¹⁾ Un nuovo vaccino contro l'influenza suina pandemica H1N1 è stato rapidamente autorizzato e reso disponibile al pubblico nell'ottobre 2009, ma uno studio del 2011 sull'efficacia del vaccino contro l'influenza suina pandemica H1N1 del 2009 ha riscontrato che aveva un'efficacia complessiva di solo il 56%.⁽²²⁾

Il mercato dei vaccini antinfluenzali è cresciuto notevolmente dal 2009 con l'introduzione di diversi nuovi tipi di vaccini antinfluenzali e nuovi metodi di somministrazione, tra cui vaccini che utilizzano cellule di insetti e animali per la produzione invece di uova di pollo.

Nel 2012, la FDA ha approvato il primo vaccino antinfluenzale quadrivalente, contenente due virus influenzali di tipo A e due di tipo B.⁽²³⁾ FluMist Quadrivalente, il vaccino antinfluenzale vivo attenuato, è stato reso disponibile per la stagione influenzale 2013-2014, e subito dopo sono seguiti diversi vaccini iniettabili inattivati quadrivalenti. I vaccini quadrivalenti aggiungono un altro ceppo di virus influenzale di tipo B ai tradizionali vaccini trivalenti, che contengono due ceppi di virus influenzale di tipo A e un ceppo di virus influenzale di tipo B, con l'obiettivo di migliorare l'efficacia del vaccino antinfluenzale.

Il primo vaccino antinfluenzale basato su cellule, Flucelvax, è stato approvato dalla FDA nel 2012, utilizzando cellule renali canine⁽²⁴⁾ invece di embrioni di pollo per la produzione del vaccino.⁽²⁵⁾ Nel 2013, Flublok, un vaccino antinfluenzale ricombinante che utilizza cellule di bruco di verme dell'esercito invece di embrioni di pollo per la produzione, è stato approvato per l'uso negli adulti di età compresa tra i 18 e i 49 anni.^(26-27-28) Flublok quadrivalente ha ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni nel luglio 2016.⁽²⁹⁾

Il 26 giugno 2014, il CDC ha raccomandato di somministrare FluMist ai bambini sani di età compresa tra i 2 e gli 8 anni al posto dei vaccini antinfluenzali iniettabili inattivati, ma due anni dopo, nel giugno 2016, il CDC ha ritirato la raccomandazione sulla base di dati che hanno determinato la totale inefficacia del vaccino nella prevenzione dell'influenza.^(30-32) Il 21 febbraio 2018, il CDC ha ripristinato una nuova formulazione di FluMist in vista della stagione influenzale 2018-2019. Gli studi sull'efficacia del vaccino su questa nuova formulazione di FluMist non sono stati completati, pertanto non è noto se il vaccino offra una protezione dall'influenza. Il CDC ha votato contro la raccomandazione di FluMist rispetto ai vaccini antinfluenzali inattivati iniettabili disponibili, ma ha dichiarato che potrebbe essere considerato come un'opzione, se appropriato.⁽³²⁾

Nel 2015, la FDA ha approvato FLUAD, un vaccino antinfluenzale trivalente contenente MF59, un coadiuvante a base di olio di squalene che iperstimola il sistema immunitario a produrre più anticorpi, per l'uso negli adulti di 65 anni e oltre.⁽³³⁾ L'autorizzazione di FLUAD è stata accelerata dalla FDA nonostante le preoccupazioni sull'uso del coadiuvante a base di squalene e la sua associazione con disturbi immunitari e neurologici.⁽³⁴⁾

Oltre all'aumento dei tipi di vaccini antinfluenzali disponibili, i produttori hanno anche aggiunto nuovi metodi di somministrazione. Nel 2012 è stato approvato il primo vaccino antinfluenzale intradermico (somministrato tra gli strati cutanei anziché nel muscolo).⁽³⁵⁾ Nel 2014 è stato reso disponibile il primo iniettore a getto (dispositivo di somministrazione del vaccino che utilizza l'alta pressione) per somministrare il vaccino antinfluenzale.⁽³⁶⁾

Con l'espansione del mercato del vaccino antinfluenzale, sono aumentate anche le raccomandazioni per l'uso da parte dell'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del CDC.

Nel 2010, l'ACIP ha votato per raccomandare che ogni persona di età superiore ai sei mesi, comprese le donne incinte in qualsiasi fase della gravidanza, riceva un vaccino antinfluenzale annuale. Le uniche controindicazioni riguardavano le persone con una storia di ipersensibilità o anafilassi alle uova o a qualsiasi altro ingrediente del vaccino antinfluenzale, o con una storia di sindrome di Guillain-Barre (GBS).⁽³⁸⁾

Nel 2011, tuttavia, il CDC ha iniziato a raccomandare il vaccino antinfluenzale anche ai soggetti che in precedenza avevano sviluppato l’orticaria in seguito all'esposizione alle uova.⁽³⁹⁾ Nel 2016, l'allergia alle uova non è più stata considerata una controindicazione alla somministrazione del vaccino antinfluenzale.⁽⁴⁰⁾

Attualmente un'allergia grave a un componente del vaccino o un'anamnesi di reazione allergica pericolosa per la vita a un precedente vaccino antinfluenzale sono le uniche controindicazioni ufficiali approvate dal CDC (motivi medici per non vaccinarsi) alla somministrazione del vaccino antinfluenzale. Una storia di Guillain-Barre entro 6 settimane da un precedente vaccino antinfluenzale, una grave allergia all'uovo (cioè distress respiratorio, vomito ricorrente, angioedema, stordimento, trattamento con epinefrina) o una "malattia acuta moderata o grave con o senza febbre" sono ora considerate solo precauzioni alla vaccinazione. Secondo i CDC, i soggetti con una storia di grave allergia all'uovo possono ricevere qualsiasi vaccino antinfluenzale indicato per la loro età senza ulteriori misure di sicurezza oltre a quelle raccomandate per la ricezione di qualsiasi vaccino.⁽⁴¹⁾

Nonostante il numero sempre crescente di vaccini antinfluenzali disponibili sul mercato, l'efficacia dei vaccini antinfluenzali non è migliorata molto nel corso degli anni. Nel 2003-2004, il CDC ha intensificato gli sforzi di ricerca per determinare l'efficacia del vaccino antinfluenzale stagionale nella prevenzione dei casi di influenza nelle persone vaccinate.

Dal 2004, il vaccino contro l'influenza stagionale non è riuscito a prevenire l'influenza nelle persone vaccinate per oltre la metà del tempo, con un minimo del 10% di efficacia nel 2004/2005 e un massimo del 60% di efficacia nel 2010/2011. L'efficacia media dei vaccini antinfluenzali nelle ultime 19 stagioni influenzali è stata inferiore al 40%.⁽⁴²⁾

La revisione della letteratura medica sul vaccino antinfluenzale condotta nel 2014 dalla Cochrane Collaboration ha rilevato una distorsione nella pubblicazione delle ricerche sull'efficacia e la sicurezza del vaccino antinfluenzale:

"Una precedente revisione di 274 studi sul vaccino antinfluenzale in tutte le fasce d'età (tra cui la maggior parte degli studi di questa revisione) ha mostrato una relazione inversa tra il rischio di bias e la direzione delle conclusioni degli studi. Le conclusioni favorevoli all'uso dei vaccini antinfluenzali erano associate a un rischio di distorsione più elevato. In questi studi, gli autori hanno fatto affermazioni e tratto conclusioni non supportate dai dati presentati. Inoltre, gli studi finanziati dall'industria hanno maggiori probabilità di avere conclusioni favorevoli, di essere pubblicati in riviste con un fattore di impatto significativamente più alto e di avere tassi di citazione più elevati rispetto agli studi non finanziati dall'industria. Questa differenza non è spiegata né dalle dimensioni né dalla qualità metodologica (Jefferson 2009a). Qualsiasi interpretazione del corpus di prove di questa revisione dovrebbe essere fatta tenendo conto di questi risultati ".⁽⁴³⁾

La revisione Cochrane ha anche concluso che le raccomandazioni per l'uso di routine del vaccino antinfluenzale come misura di routine per la salute pubblica non sono supportate dalle prove pubblicate e ha affermato che:

"I risultati di questa revisione non forniscono alcuna prova dell'utilizzo della vaccinazione contro l'influenza negli adulti sani come misura di routine per la salute pubblica. Poiché gli adulti sani hanno un basso rischio di complicazioni dovute a malattie respiratorie, l'uso del vaccino può essere consigliato solo come misura protettiva individuale".⁽⁴⁴⁾

La revisione Cochrane del 2018 sulla vaccinazione antinfluenzale negli adulti sani ha rilevato che il vaccino antinfluenzale può avere solo un modesto impatto sulla riduzione del numero di casi di influenza e di malattia simil-influenzale, ma i dati erano insufficienti per determinare se la vaccinazione avesse un impatto sui giorni di lavoro persi o sulla riduzione delle complicazioni gravi dell'influenza durante la stagione influenzale.⁽⁴⁵⁾