Cinque settimane fa, quando ho sollevato domande sui risultati dei test dei vaccini anti Covid-19 di Pfizer e Moderna, tutto ciò che era di dominio pubblico erano i protocolli di studio e alcuni comunicati stampa. Oggi, sono disponibili due paper e circa 400 pagine di dati sintetici sotto forma di più rapporti presentati da e alla FDA prima del rilascio all’autorizzazione di emergenza del vaccino mRNA di ciascuna azienda da parte dell’agenzia. Mentre alcuni dei dettagli aggiuntivi sono rassicuranti, altri no. Qui delineo nuove preoccupazioni circa l'attendibilità e la significatività dei risultati di efficacia riportati.
“Sospetti covid-19”
L’attenzione si è totalmente focalizzata sugli eccellenti risultati di efficacia: Pfizer ha riportato 170 casi di Covid-19, suddivisi in 8 nel gruppo dei soggetti vaccinati e 162 tra coloro assegnati al placebo. Ma questi numeri erano ridotti da una categoria denominata “sospetti Covid-19” -ossia i soggetti con sintomi Covid-19 non confermati dal test PCR. Secondo il rapporto della FDA sul vaccino della Pfizer, ci sono stati 3410 casi totali di ‘Covid-19 sospetti’ ma non confermati nella popolazione complessiva dello studio e di questi 1594 si sono verificati nel gruppo vaccino contro 1816 nel gruppo placebo.
Con 20 volte più casi sospetti rispetto a quelli confermati, questa categoria di malati non può essere ignorata semplicemente perché non c’è stato un risultato positivo del test PCR.
Anzi, questo rende ancora più urgente capire. Una stima approssimativa dell’efficacia del vaccino contro lo sviluppo di sintomi di Covid-19, con o senza un risultato positivo del test PCR, costituirebbe una riduzione del rischio relativo del 19% (vedi note a piè pagina) – molto al di sotto della soglia di efficacia del 50% richiesta dalle autorità di regolamentazione per l’autorizzazione.
Anche dopo aver tolto i casi verificatisi entro sette giorni dalla vaccinazione (409 sul vaccino Pfizer vs 287 sul placebo), che dovrebbero includere la maggior parte dei sintomi dovuti alla reattogenicità del vaccino a breve termine, l’efficacia del vaccino rimane bassa e arriva al 29%. (vedi note a piè pagina).
Se molti o la maggior parte di questi casi sospetti si fossero verificati in persone che hanno avuto un risultato falso positivo al test PCR, questo implicherebbe una drammatica riduzione dell’efficacia del vaccino. Ma considerando che le patologie simil-influenzali hanno sempre avuto una varietà di cause – rinovirus, virus dell’influenza, altri coronavirus, adenovirus, virus respiratorio sinciziale, ecc- alcuni o molti dei casi sospetti covid-19 potrebbero essere imputabili a diversi agenti causali.
Ma perché dovrebbe essere considerata l’eziologia? Se i "sospetti covid-19" avevano essenzialmente lo stesso decorso clinico dei casi covid-19 confermati, allora i “sospetti più i confermati” potrebbero costituire un endpoint clinico più significativo dei soli casi confermati Covid-19.
Comunque, se i casi confermati fossero mediamente più gravi dei casi sospetti, dovremmo comunque considerare che in fin dei conti non è la gravità clinica media che ha rilevanza, ma l’incidenza delle ospedalizzazioni.
Con 20 volte più casi sospetti rispetto a quelli confermati, e con i trial non progettati per valutare se i vaccini possono interrompere la trasmissione virale, un’analisi della gravità della malattia a prescindere dall’agente eziologico - vale a dire, tassi di ospedalizzazione, casi di terapia intensiva e decessi tra i partecipanti allo studio – sembra il minimo da fare, ed è l’unico modo per valutare la reale capacità dei vaccini di contenere la pandemia.
Chiaramente occorrono i dati per rispondere a queste domande, ma il report di 92 pagine della Pfizer non menzionava i 3410 casi di sospetti Covid-19. Nemmeno la sua pubblicazione sul New England Journal of Medicine. Né nessuno dei rapporti sul vaccino Moderna. L’unica fonte che sembra averlo segnalato è la review del FDA sul vaccino Pfizer.
I 371 individui esclusi dall’analisi dell’efficacia del vaccino Pfizer.
Un altro motivo per cui necessitiamo di più dati è per analizzare un dettaglio inspiegabile individuato in una tabella della review del FDA sul vaccino Pfizer: 371 individui sono stati esclusi dall’analisi per la valutazione di efficacia per “importanti deviazioni dal protocollo entro o prima dei 7 giorni dopo la seconda dose”. Ciò che preoccupa è lo squilibrio tra i gruppi randomizzati nel numero di questi individui esclusi: 311 dal gruppo del vaccino contro 60 del placebo. (Al contrario, nei trial di Moderna solo 36 partecipanti sono stati esclusi dall’analisi di efficacia per “importanti deviazioni dal protocollo” – 12 gruppo vaccino vs 24 gruppo placebo.)
Quali sono state queste deviazioni dal protocollo nello studio della Pfizer e perché sono stati esclusi i partecipanti del gruppo vaccino in un numero cinque volte maggiore? Il report del FDA non lo dice, e queste esclusioni sono difficili da individuare anche nel report della Pfizer e nella pubblicazione in rivista.
Medicine per il dolore e la febbre, lo smascheramento e i comitati di valutazione dell’evento primario.
Il mese scorso ho manifestato la mia preoccupazione circa il potenziale ruolo di fattore confondente rivestito dai medicinali antalgici e antipiretici atti a trattare i sintomi. Ho ipotizzato che alcune medicine possano mascherare i sintomi, conducendo ad un sotto rilevamento dei casi di Covid-19, probabilmente in numero maggiore tra le persone che hanno ricevuto il vaccino nel tentativo di prevenire o trattare eventi avversi. Tuttavia, sembra che tale capacità di confondere i risultati sia abbastanza limitata: anche se i risultati indicano che questi medicinali sono stati assunti tra le 3 e le 4 volte in più nei partecipanti al gruppo vaccino rispetto a quelli del gruppo placebo (almeno per quanto riguarda il vaccino della Pfizer, Moderna non lo ha evidenziato chiaramente nel report), il loro uso era stato presumibilmente concentrato nella prima settimana dopo la somministrazione del vaccino, al fine di lenire gli eventi avversi locali nel punto di iniezione e quelli sistemici.
Ma le curve di incidenza cumulative indicano un tasso abbastanza costante di casi confermati di covid-19, con date di insorgenza dei sintomi che si estendono ben oltre una settimana dopo la somministrazione.
Detto questo, il tasso più alto di utilizzo di medicinali nel braccio soggetto a vaccinazione fornisce più di un motivo di preoccupazione circa lo smascheramento ufficioso.
Data la reattogenicità dei vaccini, è difficile immaginare che i partecipanti e gli sperimentatori non immaginassero in che gruppo fossero.
L’endpoint primario nei trials è abbastanza soggettivo, rendendo il doppio-cieco una questione importante. Ma, né FDA né le aziende sembra abbiano formalmente sondato l’affidabilità della procedura del doppio-cieco, e il suo effetto nei risultati riportati.
Non conosciamo neanche abbastanza circa i processi delle commissioni di valutazione dell’evento primario che hanno conteggiato i casi di covid-19.
Erano all’oscuro delle informazioni sui titoli anticorpali e sui sintomi dei pazienti nella prima settimana dopo la vaccinazione? Che criteri hanno utilizzato e perché, con un evento primario costituito da un esito riferito dal paziente (sintomi Covid-19) e dal risultato del test PCR, era addirittura necessario questo tipo di comitato? È anche importante capire chi facesse parte di questi comitati. Sebbene Moderna abbia nominato il suo comitato di valutazione composto da quattro membri – tutti medici affiliati alle università – il protocollo di Pfizer afferma che 3 dipendenti della Pfizer vi hanno lavorato. Si, membri dello staff Pfizer.
Efficacia della vaccinazione nelle persone che avevano già avuto il Covid?
Individui con nota precedente infezione da SARS-CoV-2 o precedente diagnosi di Covid 19, sono stati esclusi dagli studi di Moderna e Pfizer. Eppure, rispettivamente, i 1125 (3,0%) e i 675 (2,2%) partecipanti ai trial Moderna e Pfizer erano stati considerati positivi all’inizio (baseline).
La sicurezza e l’efficacia del vaccino in questi partecipanti non ha ricevuto molta attenzione, ma poiché porzioni sempre più grandi della popolazione di molti Paesi possono essere “post-Covid”, questi dati sembrano importanti - e tanto più perché il CDC statunitense raccomanda di offrire il vaccino “indipendentemente dalla storia di precedente infezione da SARS-CoV-2 sintomatica o asintomatica”.
Questo si riallaccia alle conclusioni dell’agenzia, riguardo il vaccino Pfizer, che avesse un efficacia ≥92% e “nessun particolare problema di sicurezza” nelle persone con precedente caso di infezione da SARS-CoV-2.
Secondo i miei calcoli, la Pfizer ha riportato 8 casi di Covid-19 sintomatico confermato in persone positive per SARS-CoV-2 all’inizio del trial (1 nel gruppo vaccino, 7 nel gruppo placebo, stando alle differenze tra le tabelle 9 e 10) e Moderna, 1 caso (gruppo placebo, tabella 12). Ma con solo da 4 a 31 reinfezioni documentate a livello globale, come potrebbero esserci nove casi confermati di Covid-19 tra quelli con infezione da SARS-CoV-2 all’inizio del trial, in studi su decine di migliaia, con un follow-up mediano di due mesi? Questo è rappresentativo di un’efficacia significativa del vaccino, come sembra aver sostenuto il CDC? O potrebbe essere qualcos’altro, come la prevenzione dei sintomi del Covid-19, possibilmente con il vaccino o con l’uso di medicinali che sopprimono i sintomi, e niente che vedere con le re-infezione?”
Abbiamo bisogno di dati grezzi.
Affrontare le numerose domande aperte su questi studi richiede l’accesso ai dati grezzi. Ma nessuna azienda sembra aver condiviso finora i dati con terze parti.
La Pfizer afferma che renderà i dati disponibili “su richiesta e soggetti a revisione”. Ciò evita di rendere i dati pubblicamente disponibili, ma almeno lascia la porta aperta. Quanto aperta non è chiaro, dato che il protocollo di studio dice che la Pfizer inizierà a rendere i dati disponibili 24 mesi dopo il completamento degli studi.
La dichiarazione di Moderna in merito alla condivisione dei dati afferma che “i dati potrebbero essere disponibili su richiesta una volta completato lo studio”. Questo si traduce nella seconda metà del 2022, dato che il follow-up è previsto per due anni.
Le cose potrebbero non essere diverse per il vaccino di Oxford/AstraZeneca che ha promesso i dati dei pazienti “quando lo studio è completo”. E per il vaccino russo Sputnik V il ClinicalTrials.gov afferma che non è pianificata la condivisione dei dati dei partecipanti.
European Medicines Agency e Health Canada, comunque, potrebbero condividere i dati per qualsiasi vaccino autorizzato molto prima. L’Ema si è già impegnata a pubblicare i dati presentati da Pfizer sul suo sito web “a tempo debito”, così come Health Canada.
Peter Doshi, associate editor, The BMJ
Conflitti di interesse: Mi sono dedicato al rilascio pubblico dei protocolli di sperimentazione dei vaccini e ho co-firmato lettere aperte che chiedono indipendenza e trasparenza nel processo decisionale relativo al vaccino covid-19.
Note a pié pagina.
I calcoli in questo articolo sono i seguenti: 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287).Ho ignorato i denominatori dato che sono simili nei gruppi.
