L'immunodeficienza comune variabile (CVID), l'immunodeficienza primaria sintomatica più frequente nell'uomo, è un gruppo eterogeneo di disturbi immunologici che si stima colpiscano 1:10.000-1:50.000 persone. Sebbene una chiara eziologia della malattia rimanga elusiva, una caratteristica comune della CVID è la carente produzione di Ab IgG in risposta a infezioni o vaccinazioni. I pazienti spesso presentano anche citopenie autoimmuni con sintomi di un'anomala funzione delle cellule T, tra cui una riduzione delle cellule T naive, che correlano con la gravità clinica. In questo studio abbiamo scoperto che alterazioni mirate della glicemia del lignaggio mieloide portano a un'immunodeficienza spontanea, caratteristica della disfunzione sia umorale che delle cellule T che si riscontra regolarmente nella CVID umana. I topi portatori di un knockout mieloide specifico del gene Mgat2, che codifica l'enzima UDP-GlcNAc:α-6-d-mannoside β-1,2-N-acetilglucosaminiltransferasi II, mostrano carenze nelle risposte IgG sia ai vaccini proteici sia a quelli coniugati con polisaccaridi. È interessante notare che l'immunodeficienza è associata a una diminuzione dell'attività delle cellule T a causa di una persistente deplezione autoimmune mediata di cellule T naive, indotta da cambiamenti nella glicosilazione della superficie degli eritrociti. Gli autoepitopi dipendenti dalla N-glicosilazione che emergono sugli eritrociti portano all'anemia emolitica autoimmune e l'auto-IgM causale reagisce in modo incrociato con le cellule T naive, nonostante l'assenza di cambiamenti glicanici sulle cellule T. Questi risultati dimostrano che le alterazioni nella glicosilazione degli eritrociti innescano lo sviluppo di autoanticorpi diretti sia contro gli eritrociti che contro le cellule T naive, rivelando un possibile legame meccanicistico tra l'induzione dell'anemia emolitica autoimmune, la riduzione delle cellule T naive e la scarsa risposta degli Ab al vaccino nei pazienti con CVID grave.