Questo numero della rivista TMIH contiene due articoli di Aaby e colleghi sugli "effetti non specifici" dei vaccini. Essi discutono un problema metodologico che potrebbe spiegare i risultati incoerenti degli articoli pubblicati negli ultimi anni riguardo agli effetti non specifici della vaccinazione DPT sulla mortalità infantile. In particolare, sottolineano che alcuni metodi di analisi comunemente applicati possono introdurre sostanziali distorsioni nella stima di tali effetti.
È noto da tempo che i vaccini possono avere effetti diversi dalla riduzione del rischio della malattia contro cui sono diretti. Forse le più ovvie sono le reazioni avverse che, anche se raramente, possono verificarsi come conseguenza della vaccinazione: dall'anafilassi attribuibile a particolari componenti (ad esempio l'albume d'uovo) alla pericardite da vaccino antivaioloso. La patogenesi di molti di questi effetti avversi è ragionevolmente ben compresa e le avvertenze relative al rischio di tali effetti sono descritte nei foglietti illustrativi di tutti i vaccini. Meno apprezzato è il fatto che i vaccini possono avere effetti benefici imprevisti, diversi dalla malattia bersaglio. Ad esempio, i vaccini BCG, originariamente somministrati per il loro effetto protettivo contro la tubercolosi, proteggono anche da una serie di infezioni da micobatteri (tra cui Mycobacterium leprae e Mycobacterium intracellulare). Al di là di questi esempi, è possibile che alcuni vaccini abbiano effetti meno precisamente definiti, forse mediati dal sistema immunitario, che si manifestano come un aumento o una diminuzione generale della morbilità o della mortalità attribuibile a una varietà di cause o malattie. È con riferimento a tali effetti dei vaccini che il termine "aspecifico" è sempre più utilizzato.
Un esempio eclatante di apparente effetto aspecifico è stato descritto 15 anni fa nel contesto degli studi di valutazione dell'efficacia dei vaccini contro il morbillo ad alto titolo. Questi vaccini, contenenti più di 105 particelle di virus del morbillo, sono stati valutati negli anni '80 in esperimenti condotti in Senegal e altrove per essere utilizzati nella prima infanzia, nel tentativo di superare gli anticorpi materni e quindi di fornire protezione ai neonati in popolazioni ad alto rischio. Le analisi condotte all'inizio degli anni '90, dopo che era stata dimostrata l'efficacia contro il morbillo, hanno rivelato un eccesso inaspettato di mortalità infantile complessiva nei riceventi ad alto titolo dello studio in Senegal, che si è verificato molti mesi dopo la somministrazione dei vaccini. L'eccesso di mortalità era particolarmente evidente tra le femmine (Aaby et al. 1994). Successive analisi di tutti i dati disponibili hanno indicato tendenze simili ad Haiti e in Guinea Bissau e hanno portato al ritiro dei vaccini contro il morbillo ad alto titolo dall'uso (Knudsen et al. 1996). Il meccanismo alla base dell'apparente eccesso di mortalità non è mai stato completamente spiegato e l'effetto è rimasto controverso.
I successivi sforzi per studiare i possibili effetti non specifici dei vaccini somministrati di routine sulla mortalità infantile e dei bambini sono stati ostacolati da notevoli difficoltà metodologiche. Poiché i vaccini sono utilizzati di routine, gli studi randomizzati e controllati sono stati considerati non etici. I dati storici disponibili per gli studi non sono stati generalmente significativi, poiché la maggior parte delle valutazioni si è concentrata su condizioni specifiche e il follow-up a lungo termine è stato limitato. La maggior parte delle prove finora ottenute di effetti non specifici sulla mortalità proviene da studi osservazionali condotti in popolazioni con alti tassi di mortalità infantile e infantile, in cui le infrastrutture sanitarie erano scarse e i dati sulla morbilità e sulla mortalità erano generalmente di scarsa qualità. In queste popolazioni, l'adozione dei vaccini è spesso altamente selettiva e ciò può confondere gli sforzi per identificare gli esiti attribuibili ai vaccini (ad esempio, il BCG alla nascita somministrato solo ai neonati nati in ospedale, la segnalazione differenziale ai centri di vaccinazione da parte delle madri in base al loro status socio-economico).
Nonostante queste difficoltà, Aaby e i suoi colleghi hanno continuato a indagare sugli effetti non specifici dei vaccini comuni sulla mortalità. Hanno sostenuto che i vaccini contro il BCG e il morbillo possono aumentare la sopravvivenza in alcune popolazioni in misura superiore a quella spiegabile con la sola prevenzione della tubercolosi o del morbillo (Aaby et al. 1995; Roth et al. 2006). In modo ancora più controverso, hanno suggerito, inizialmente sulla base di dati provenienti dalla Guinea Bissau, che la vaccinazione DTP potrebbe, in alcune circostanze (ad esempio in assenza di pertosse), essere associata a un aumento della mortalità generale, almeno finché i bambini non ricevono il vaccino contro il morbillo (Kristensen et al. 2000). Questa osservazione si basava su un'analisi non ortodossa di una serie di dati complicati. Ha suscitato una notevole discussione e l'OMS ha sponsorizzato l'analisi di una serie di dati in altre popolazioni per verificare l'ipotesi. Nessuno di questi studi ha replicato l'osservazione di un aumento della mortalità associato alla vaccinazione DTP (Nyarko et al. 2001; Breiman et al. 2004; Vaugelade et al. 2004; WHO Task Force on Routine Infant Vaccination and Child Survival 2004; Elguero et al. 2005; Lehmann et al. 2005; Moulton et al. 2005).
Aaby e i suoi colleghi sottolineano ora che gli studi che non hanno mostrato un aumento della mortalità associato alla vaccinazione DTP hanno utilizzato metodi di analisi che possono introdurre un bias contro la ricerca di tale effetto. In questi studi, i dati sulle vaccinazioni infantili sono stati tipicamente raccolti in indagini periodiche e le informazioni sulle vaccinazioni, avvenute tra visite domiciliari successive, sono state aggiornate al momento della seconda visita. Il tempo-persona a rischio negli stati non vaccinati e vaccinati è stato quindi suddiviso in base alla data di vaccinazione durante l'intervallo di tempo tra le visite. Questo metodo apre un potenziale bias, in quanto l'aggiornamento del tempo-persona a rischio da non vaccinato a vaccinato è possibile solo per i bambini che sopravvivono al secondo follow-up. I bambini che muoiono tra una visita e l'altra in genere non registrano le vaccinazioni tra la prima visita e il decesso, e quindi tendono a essere assegnati come decessi di bambini non vaccinati, gonfiando così in modo errato il tasso di mortalità tra i bambini non vaccinati.
Questa distorsione è stata già descritta in precedenza, ma in contesti diversi, come la distinzione tra analisi "di riferimento" e "aggiornamento retrospettivo" dei dati di coorte. I due articoli di questo numero esplorano questo problema, sia con la simulazione che con la rianalisi dei dati disponibili, e dimostrano che il metodo dell'aggiornamento retrospettivo può portare a una distorsione considerevole negli studi sui vaccini, facendo virare i rapporti di mortalità osservati verso lo zero, mentre il metodo del punto di riferimento porta a un errore di classificazione non specifico e fa virare il rapporto di mortalità verso l'unità.
Un ulteriore problema della letteratura sugli effetti non specifici dei vaccini è stata la varietà e la natura inaspettata delle ipotesi che sono apparse (in particolare per quanto riguarda gli effetti sesso-specifici), il che ha significato che non è sempre stato chiaro se alcuni "effetti" apparenti fossero il risultato di analisi post hoc o se fossero il riflesso di ipotesi a priori. Questo aspetto è stato discusso a lungo nel corso di una revisione del lavoro di Aaby e dei suoi colleghi, tenutasi a Copenaghen nel 2005 e alla quale abbiamo partecipato. La revisione è stata convocata dalla Danish National Research Foundation e dalla Novo Nordisk Foundation, che hanno sponsorizzato gran parte del lavoro di Aaby e dei suoi colleghi. Un risultato della revisione è stata la formulazione esplicita di una serie di ipotesi testabili, concordate dal gruppo di Aaby e riportate in un allegato a questo commento. Si spera che investigatori indipendenti progettino e conducano studi alimentati per confermare o confutare queste ipotesi.
Questa discussione giunge in un momento importante, in cui il Gruppo Consultivo Strategico di Esperti (SAGE) dell'OMS ha raccomandato di rivedere la strategia comune dell'EPI, che prevede la somministrazione della maggior parte dei vaccini infantili secondo il calendario delle 6, 10 e 14 settimane e dei 9 mesi, stabilito 30 anni fa, quando sia la situazione epidemiologica che i vaccini disponibili erano molto diversi da quelli attuali (OMS 2006). La drastica diminuzione globale della frequenza della maggior parte delle malattie bersaglio dei vaccini EPI (ad esempio, morbillo, poliomielite, pertosse, tetano e difterite) è una misura del successo del programma, ma significa che qualsiasi altro potenziale effetto (ad esempio, non specifico) dei vaccini assumerà un'importanza relativa maggiore rispetto al passato. Con l'introduzione di un numero crescente di nuovi vaccini in tutte le popolazioni, la possibilità di modificare la schedula vaccinale di base offre una finestra di opportunità per apportare cambiamenti controllati che potrebbero essere concepiti non solo per valutare i benefici immunologici delle diverse schedulazioni, ma anche per valutare eventuali effetti benefici o avversi aspecifici a lungo termine. I punti metodologici sollevati in questo numero di TMIH saranno importanti in questa impresa.
Invito aperto a un workshop sull'analisi degli effetti dei vaccini
Per approfondire le prove a favore e contro gli effetti non specifici della vaccinazione proposti da Aaby et al. e le relative questioni analitiche, si propone di organizzare un workshop a Londra, nel corso del 2007, come forum per la discussione critica e l'analisi comparativa dei dati sugli effetti dei vaccini sulla mortalità a lungo termine. Gli scienziati coinvolti in passato in quest'area di ricerca e altri che potrebbero avere accesso a dati rilevanti per questi problemi sono invitati a partecipare e a contattarci.
Note a piè di pagina
a Gli altri membri del comitato di revisione erano il professor Larry Moulton, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health e il professor Peter Skinhoj, University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen.
b Dell'ordine di almeno il 25-50%.
c In molte situazioni l'intervallo tra la vaccinazione BCG e la vaccinazione DTP può essere troppo piccolo per accedere al rapporto di mortalità F/M con precisione. Una variante di questa ipotesi è che il tasso di mortalità femminile dopo la vaccinazione DTP sia superiore (di almeno il 30%) al corrispondente tasso di mortalità maschile.
d Questa esclusione potrebbe non applicarsi ai vaccini combinati.
e Che includono le date di tutte le vaccinazioni
Allegato
Ipotesi testabili sugli effetti non specifici della vaccinazione DTP sulla mortalità infantile, derivate dalle ricerche del gruppo di Aaby et al.
Le ipotesi riportate di seguito si riferiscono a Paesi con alti tassi di mortalità infantile e in cui la mortalità da pertosse è bassa.
- Tra le bambine che hanno ricevuto il vaccino BCG, le vaccinazioni DTP, somministrate da sole o con l'OPV, sono causalmente associate a una mortalità sostanzialmente più elevata (per cause diverse da difterite, tetano o pertosse) rispetto a quella delle bambine che non hanno ricevuto il DTP. Ciò dura per almeno 6 mesi dopo la vaccinazione DTP o finché non viene somministrato un altro vaccino entro 6 mesi dalla vaccinazione DTP.
- Tra i bambini vaccinati con il BCG si verifica un aumento del rapporto di mortalità tra femmine e maschi (F/M) quando viene somministrata la vaccinazione DTP (da sola o con OPV). Questo aumento dura per almeno 6 mesi dopo la vaccinazione DTP iniziale, o finché non viene somministrato un altro vaccino entro 6 mesi dalla vaccinazione DTP.c
- Tra i bambini vaccinati contro il DTP (con o senza OPV) si osserva una diminuzione del rapporto di mortalità F/M dopo la vaccinazione contro il morbillo. Questa diminuzione dura per almeno 6 mesi dopo la vaccinazione contro il morbillo o finché non viene somministrato un altro vaccino entro 6 mesi dalla vaccinazione contro il morbillo.
- Sia nei bambini che nelle bambine, il vaccino contro il morbillo somministrato insieme alla DTP (con o senza OPV) è associato a una mortalità superiore di almeno il 50% rispetto a quella associata al vaccino contro il morbillo (con o senza OPV) somministrato da solo (più di 4 settimane dopo la vaccinazione DTP). Questo effetto dura per 12 mesi dopo la vaccinazione contro il morbillo o finché non viene somministrato un altro vaccino entro 12 mesi dalla vaccinazione contro il morbillo.
In situazioni in cui i ricoveri ospedalieri non dipendono dal sesso, le ipotesi di genere (2) e (3) di cui sopra possono essere estese ai rapporti di mortalità per malattie infettive tra i bambini ricoverati in ospedale.
