Nelle aree prive di screening neonatale per l'immunodeficienza combinata grave (SCID), le infezioni che definiscono la malattia possono portare alla diagnosi e, in alcuni casi, possono non essere identificate prima del primo anno di vita. Descriviamo un neonato di sesso femminile che ha presentato infezioni disseminate da varicella (VZV) e rosolia acquisite da vaccino a 13 mesi di età. Le valutazioni immunologiche hanno dimostrato neutropenia, linfocitopenia CD4 isolata, presenza di cellule T CD8(+), scarsa proliferazione linfocitaria, ipergammaglobulinemia e scarsa produzione di anticorpi specifici contro l'infezione da VZV e le vaccinazioni di routine. Una combinazione di sequenziamento dell'intero esoma e di microarray cromosomici personalizzati con copertura degli esoni dei geni primari dell'immunodeficienza ha rilevato mutazioni eterozigoti composte (una variante a singolo nucleotide e una variante intragenica del numero di copie che coinvolge un esone) all'interno del gene IL7R. Nel DNA ematico e buccale pre-trapianto è stato rilevato un mosaicismo per l'allele wild-type (20-30%) e nel DNA ematico pre-trapianto è stato dimostrato un engraftment materno (5-10%). Questo potrebbe essere responsabile dell'insolito fenotipo immunologico del paziente rispetto al classico deficit di interleuchina (IL)-7Rα. Il VZV disseminato è stato controllato con una terapia antivirale e immunitaria e il trapianto di cellule staminali del cordone ombelicale ha avuto successo. Le analisi retrospettive del circolo di escissione del recettore delle cellule T (TREC) effettuate sulle schede Guthrie neonatali hanno identificato TREC assenti. Questo caso sottolinea il pericolo della vaccinazione virale viva nei pazienti con immunodeficienza combinata grave (SCID) e l'importanza dello screening neonatale per identificare i pazienti prima delle esposizioni ad alto rischio. Illustra inoltre il valore dell'identificazione e del trattamento aggressivo degli agenti patogeni, l'influenza che lo screening neonatale può avere sulla morbilità e sulla mortalità e l'impatto significativo dei nuovi strumenti diagnostici genomici nell'identificazione dell'eziologia genetica di base dei pazienti con SCID.