Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo del neurosviluppo caratterizzato da eterogenee alterazioni cognitive, comportamentali e della comunicazione. L'alterazione dell'asse intestino-cervello (GBA) è stata implicata nell'ASD, sebbene con una riproducibilità limitata tra gli studi. In questo studio abbiamo sviluppato un algoritmo bayesiano di classificazione differenziale per identificare i profili molecolari e taxa associati all'ASD in 10 set di dati microbiomici trasversali e in altri 15 set di dati, tra cui i modelli alimentari, la metabolomica, i profili delle citochine e i profili di espressione genica del cervello umano. Abbiamo trovato un'architettura funzionale lungo la GBA che si correla con l'eterogeneità dei fenotipi ASD ed è caratterizzata da profili di aminoacidi, carboidrati e lipidi associati all'ASD, codificati prevalentemente da specie microbiche dei generi Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio e Bacteroides e correlati a cambiamenti dell'espressione genica cerebrale, a modelli dietetici restrittivi e a profili di citochine pro-infiammatorie. L'architettura funzionale rivelata nelle coorti abbinate per età e sesso non è presente nelle coorti abbinate per fratelli. Mostriamo inoltre una forte associazione tra i cambiamenti temporali nella composizione del microbioma e i fenotipi ASD. In sintesi, proponiamo un quadro di riferimento per sfruttare set di dati multi-omici provenienti da coorti ben definite e studiare come il GBA influenzi l'ASD.