I vaccini sviluppati tradizionalmente secondo approcci empirici hanno spesso limitato i problemi di immunogenicità, probabilmente a causa del basso livello di purezza dei componenti attivi che contengono. L'applicazione di nuove tecnologie allo sviluppo di vaccini sta portando alla produzione di antigeni più puri (ad esempio ricombinanti) che, tuttavia, tendono ad avere un'immunogenicità più scarsa rispetto ai vaccini della generazione precedente. La ricerca di nuovi adiuvanti per vaccini comporta problemi legati ai loro potenziali limiti. Dall'introduzione dei sali di alluminio come coadiuvanti dei vaccini più di 70 anni fa, solo un coadiuvante è stato autorizzato per l'uso umano. Lo sviluppo di alcuni di questi nuovi adiuvanti per vaccini è stato ostacolato dalla loro inaccettabile reattogenicità. Inoltre, alcuni adiuvanti funzionano fortemente con alcuni antigeni ma non con altri, limitando così il loro uso potenzialmente diffuso. La necessità di somministrare i vaccini attraverso vie di somministrazione alternative (ad esempio, le vie mucosali) per migliorarne l'efficacia e la compliance ha posto nuovi requisiti alla ricerca di base e applicata per valutarne l'efficacia e la sicurezza. La tossina del colera (CT) e i mutanti dell'enterotossina labile (LT) somministrati insieme a vaccini intranasali o orali sono forti candidati come coadiuvanti mucosali. La loro potenziale reattogenicità è ancora oggetto di discussione, sebbene i dati disponibili supportino l'idea che gli effetti dovuti al loro legame con le cellule e quelli dovuti all'attività enzimatica possano essere tenuti separati. Infine, l'adiuvanticità è più spesso valutata in termini di titoli anticorpali specifici per l'antigene indotti dopo l'immunizzazione parenterale. È noto che, in molti casi, i titoli anticorpali specifici per l'antigene non sono correlati alla protezione. Inoltre, si sa molto poco sui parametri dell'immunità cellulo-mediata che potrebbero essere considerati come surrogati della protezione. La messa a punto di nuovi adiuvanti per lo sviluppo di vaccini con una migliore immunogenicità/efficacia e una ridotta reattogenicità rappresenterà una delle principali sfide della ricerca in corso sui vaccini.