Recenti segnalazioni hanno evidenziato casi rari, e talvolta fatali, di trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) e trombocitopenia in seguito al vaccino Vaxzevria. Si sospetta un meccanismo immunologico di base simile a quello della trombocitopenia spontanea indotta da eparina (HIT), con l'identificazione di anticorpi contro il fattore piastrinico-4 (PF4), ma senza precedente esposizione all'eparina. Questo meccanismo insolito ha implicazioni significative per l'approccio gestionale utilizzato, che differisce dal trattamento abituale della CVST. Descriviamo i casi di due giovani maschi che hanno sviluppato una grave trombocitopenia e una CVST fatale dopo la prima dose di Vaxzevria. Entrambi hanno presentato una cefalea, con successivo rapido deterioramento neurologico. Un paziente è stato sottoposto al test degli anticorpi PF4, che è risultato positivo. Un programma di vaccinazione rapida è essenziale per contribuire al controllo della pandemia COVID-19. Pertanto, è fondamentale che questi eventi associati al vaccino COVID-19, che in questa fase sembrano essere molto rari, siano considerati in quest'ottica. Tuttavia, alcuni casi si sono rivelati fatali. È fondamentale che i medici siano avvertiti della comparsa di tali eventi per facilitare una gestione appropriata. I pazienti che presentano caratteristiche di CVST e trombocitopenia dopo la vaccinazione devono essere sottoposti al test degli anticorpi PF4 e gestiti in modo simile alla HIT, evitando in particolare trasfusioni di eparina e piastrine.